生物类似药监管的处方可追溯为何亟待完善？

“原研药和生物类似药采用相同的通用名处方，使得患者在院外配药或者在不同医院接受治疗时，难以保证前后使用药物的一致性。在病情出现变化时，无法及时去判断是由疾病进展还是换药引起的。”中山大学附属第一医院药学部副主任唐欲博告诉研发客。

命名上是否应该有所区别，历来是原研药和生物类似药竞争的重要战场之一。结合全球主要国家或地区的监管实践来看，生物类似药上市后在命名上做到与原研药“可区分”是共同遵循的原则。

在此前提下，实操层面的具体规定各不相同。如美国和日本要求所有生物制品均应具备专有名称，该专有名称应由国际非专利名称（International Nonproprietary Name，INN）加后缀组成。欧盟和韩国则赋予生物类似药和原研药一样的通用名，但要求采用不同的商品名处方。

资料来源 | 亦弘商学院

在我国，生物类似药的发展历史并不长，第一款生物类似药2019年才获批上市。目前，国内获批上市的生物类似药，通用名与原研药一样，商品名则不同。

而对于我国生物类似药以商品名来进行使用区分的方式，一位不愿具名的法规研究专家指出“在实操层面存在与法规脱钩的情况”。这可能会妨碍原研药与生物类似药以及生物类似药之间的良性竞争，进而影响到患者的获益。

处方和药物警戒环节暗藏风险

“生物类似药的结构特点决定了免疫原性是其特有的安全性问题，以及生产环节控制技术的差异可能引入杂质，造成患者过敏源相关的问题，因而可准确溯源全生命周期的药物警戒管理对生物类似药来说尤为重要。”中山大学附属第一医院药学部副主任唐欲博表示。

唐欲博

而实操层面与法规脱钩的情况，给生物类似药的药物警戒管理带来了挑战。

我国对生物类似药的命名原则与欧盟类似，但在法规的实操层面存在差异。欧盟为避免医生处方及药物警戒中的错误，通过立法要求生物类似药的商品名必须体现在处方和不良反应报告（ADR）中。

与欧盟不同的是，目前我国不良反应报告表中要求填报的药品名称为通用名，商品名为非必填项。“这可能影响到不良事件和药品的确切关联，后续无法为相关批次药品的处置提供准确的信息。”唐欲博表示。

她还提到，目前国内很多医院的处方系统和用药系统要求填写的是通用名，特别是处方时不能体现商品名，医生最多只能口头告知患者通用名对应的是哪家药企的产品，而患者往往对药品不太熟悉，患者在院外购药经常会发生不必要的错误，造成药物替换，进而可能影响治疗的续贯性、有效性和安全性。

在生物类似药的适应症外推环节，强调可区分同样重要。

“在临床开发中，生物类似药和原研做有效性对比研究的时候，通常会基于相对敏感的人群选择一个适应症去做。在一定前提下，相同作用机制的适应症可以外推，不同作用机制的适应症则不能外推。现实中有些生物类似药还没能在临床研究中实现覆盖和原研药一样的适应症，可区分有利于风险管控。”前述法规研究专家表示。

“在生物药实际的临床应用中，医生往往还会根据药品特点及患者自身疾病情况进行一些个性化的考量，对不同合并疾病的特殊人群或多药并用人群进行适应症外推，需要格外慎重。”唐欲博表示。

她认为，仅仅通过药品说明书来区分生物类似药潜在的不确定性和适应症差异，难以引起临床医生的充分重视，而从命名上明确区分，则有助于医生诊疗时为患者量身定制更加专业的用药方案。站在患者的角度，从命名上明确区分还可以有效防止发生非故意替换原研药的情况，进而保护患者安全。

患者的声音

国际上关于生物类似药命名是否需可区分的争论已持续多年，业界也有不同的声音。

原研药企主张应明确区分的理由主要是为了便于不良反应的追溯。而生物类似药公司则认为，生物类似药的不同名称可能会使处方医生和药剂师感到困惑，不良反应可以通过其他方式进行跟踪，原研药企主张的担忧患者的安全实际上是一种减少竞争的方式。

“多年来，我们一直在对医生进行调研，没有看到任何数据支持生物类似药与原研药物使用不同名称会混淆医生和药剂师的观点。”全球结肠癌协会（GCCA）首席执行官Andrew Spiegel在接受研发客采访时表示。

Andrew Spiegel

Andrew Spiegel强调，制定政策应符合患者的最佳利益，而不是这两种药品制造商的最佳利益。“从欧盟、美国、加拿大和其他地方收集的生物类似药数据表明，患者和医疗服务提供者都希望生物类似药有可区别的名称。药企必须对其销售的产品负责，而实现这一目标的最佳方式就是可以清晰地追踪其产品，确保医疗服务提供者和患者确切知道他们服用的是哪种产品。”

肠癌患者互助组织“熊猫与朋友们”的发起人韩凯，介绍了由于信息透明度不够而对患者造成困扰的例子。

韩凯

他提到，大部分医生在处方使用通用名时，并不会告知患者是原研药还是生物类似药，而且医生本身的处方权也有限。随着越来越多生物类似药获批上市，患者区分的难度也在增大。

此前，患者考虑区分产品多出于价格的原因，但现在国内很多生物类似药并不比原研药便宜，比如贝伐珠单抗，两者的价格差距很小，在可选的情况下患者肯定会倾向于原研产品。

不过，呼吁提高患者知情度的背面也存在隐忧。“知情的情况下，被动换药可能增加患者额外的焦虑。因而，我建议在做到可区分的同时，医生也应尽到充分告知的义务，要给予患者更多的选择权。”韩凯表示。

通用名命名规则如何完善

生物类似药通用名的命名规则目前全球仍缺乏统一的标准。

对此，Andrew Spiegel表示：“我们看到许多医疗保健专业人士、患者和专业团体都支持统一各国家或地区的命名规则，以促进全球的患者用药安全。我们支持WHO提出的《生物技术药物限定符提案》（Biological Qualifier，BQ），该提案呼吁全球执行统一的方法来为所有生物制品制定专属的名称。”

对于接下来我国如何完善生物类似药的命名规则，前述法规研究专家认为，如果继续沿用类似欧盟的方法，则需要更新实操细则，把通过商品名来区分的后半程走完。

而关于生物药通用名的可区分，其实2020《中国药典》已有相关规定，即生物制品的通用名称原则上应采用WHO国际非专利名称（INN）。INN命名原则本质上是基于药物的分子特征和药理学类别的考虑，以科学标准为基础。以单抗为例，氨基酸序列相同糖基化修饰不同的单抗，应以希腊字母（从β开始）作为后缀加以区分。

目前国内按照3.3类生物类似药获批的药品，默认直接使用和原研药一样的通用名。唐欲博指出，生物类似药的命名和药品注册分类法规紧密挂钩，可能会导致并非所有产品都能按照药典委的统一标准命名。未来法规更新时可考虑脱离与注册分类法规的联系，对生物类似药或者生物药整体制定一套独立的命名规则。

“具体操作可参考美国的做法添加后缀。不同厂家的后缀应该是独一无二的，不能带有‘更佳’等具有暗示性诱导性的特殊含义。若使用字母后缀，则要尽量避免和原研产品过于相似，以保障医生和患者在使用时记忆与区分的友好性。”唐欲博表示。

基于美国既往的实践，可以发现其通过通用名+4个字母后缀的命名规则起到了有效帮助追踪药物安全性的作用。据Expert Opinion on Drug Safety杂志发布的一篇文章，美国2017~2018年间英夫利昔单抗一共上报了494起不良事件，其中431起（87%）不良事件有明确的商品名，剩下的63起（13%）则未提供商品名，但是仍通过可区分的通用名识别出了这63起不良事件所对应的药品。

值得留意的是，我国生物药批准的情况比欧美更为复杂，除了原研药和生物类似药，基于历史原因，还有一定数量在靶点和氨基酸序列上存在类似性，但未经过严格的相似性评价的产品被获批上市。

这类产品一般会存在由于表达系统或制造工艺等因素引起的糖基化不同，命名上可区分的必要性很大。若这类药物同时存在于市场上，而它们的通用名没能做到有足够的差别，可能给临床使用和上市后药物警戒带来混淆。

此外，在2020年新的《药品注册管理办法》中出现了2.4类改良型生物制品和3.3类生物类似药的注册类别。研发客在此前的采访中了解到，法规过渡期部分以2.4类注册的历史遗留产品选择化疗为对照，没有进行与原研药的头对头研究，临床优势存疑；还有一些生物制药企业选择注册路径时，存在着两种路径前后的切换。

这些特殊情况就使得在探讨生物类似药命名的可区分时，可能需要辐射到全部生物药这一更广的范围来考虑。

归纳文中受访专家的观点，强调通用名的可区分主要基于以下4个方面：

1.我国不良反应报告表中要求填报的药品名称为通用名，商品名为非必填项，这可能会影响到不良反应相关联药品的追溯。

2.国内医院使用通用名处方，患者在接受跨院治疗或院外开药时，可能会发生非故意用药替换的情况，进而影响治疗的续贯性、有效性和安全性。

3. 并非所有生物类似药在临床研究中都覆盖了原研药的全部适应症，在临床适应症外推时，可区分的名称有利于科学用药和风险管控。

4. 可区分的命名反应了真实世界中患者端对于提升用药知情度的诉求，可给予患者更多了解相关产品和选择的空间。

“未来如果要实现通用名上的可区分，则取决于之后国家层面是否进一步对创新药倾斜，届时需要由国家药监局牵头，药审中心和药典委等单位联合研究。”前述法规研究专家最后表示。

来源：研发客

作 者：程龙