坚持循证医学研究，让世界听到中国声音——访2023级星友曹竹君︱今日启明星

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2023级星友

曹竹君

上海瑞金医院感染科主治医师、研究员

前不久看到网上发布了进入“2023上海科技青年35人引领计划”的终评名单，来自上海瑞金医院感染科的2023级星友曹竹君医生是其中之一，曹医生的工作聚焦“病毒感染性疾病进展的风险分层和药物干预”，在“人民生命健康”方向入围。饱受前几年的新冠疫情和近期支原体感染折腾的人看到与病毒感染相关的研究进展会格外关注，我也是。于是就想到联系曹医生做启明星采访。

联系很顺利，我们约定2023年12月29日下午在瑞金医院35号楼二楼会议室见面。我必须坦白在此次访问曹竹君以前，我对他一无所知，而曹医生和瑞金医院感染科在新冠期间获得了很多媒体的报道，只是我没有关心到这些消息，当然也更不知道他为成为一名研究型临床医生付出的卓绝努力：高考落榜、异乡求学、“二战”考研入上海交通大学医学院，以上海市优秀毕业生入职瑞金医院感染科，并在33岁破格晋升为研究员和博导的传奇经历。都说机会只留给有准备的人，那么曹竹君这个曾因高考不顺落到第四志愿专业被调剂，一度感到人生没有方向的“失意者”是如何一步步走出困境，并抓住机会提升自己最终如愿以偿的呢？

从医第一年，疫情突发临大考

2019年下半年，曹竹君作为优秀毕业生于上海交通大学医学院（内科学-传染病方向）博士毕业，进入附属瑞金医院开启临床医生的第一站：住院医师规范化培训。就在这时，毫无征兆的新冠来了。

突如其来的新冠疫情在重创人类的同时也改变了世界，改变了所有人，当然对身处抗病毒感染一线的曹竹君及其同事的影响一定是非常大的，只是一开始他还没有意识到。

之前我研究的课题是慢性病毒性肝炎重症机制和防治，认知更多地集中于慢病管理、重症防治。中国虽然是肝炎大国，但因为有疫苗预防和抗病毒药物，感染肝炎病毒的个体，比如乙肝患者对社会的危害大大降低。直到新冠疫情暴发。我虽然在防疫上是一个新兵，但得益于博士期间接触到的临床研究培训，在新冠的整个暴发过程中我做了不少事情。”

2020年初，还在内科轮转期间刚轮到麻醉科的某个晚上，曹竹君接到导师谢青主任的电话，告知他现在医院正在紧急筹备一项新冠应急临床试验，问他能不能在轮转的同时分一部分时间来参加这样一个应急攻关课题。这个课题的背景是当时新冠刚来，大家对这个病毒都没有足够的认识，也完全没有可以紧急使用的对抗新冠病毒的药物。

当时国际上有一些专家发文章说临床上常用的诊疗疟疾的老药羟氯喹有抑制新冠病毒活性的效果，至少可以改善症状。彼时全球疫情紧迫、人心惶惶，美国食品药品管理局 （FDA） 紧急授权羟氯喹用于新冠疾病的临床治疗，一些国家也跟进批准紧急授权羟氯喹的使用。

上海科技青年35人引领计划颁奖典礼，右六为曹竹君

曹竹君在印度新德里2018年亚太肝病年会时与两位导师的合影

坚持循证医学研究，避免错误用药的次生危害

在事关中国要不要跟进美国FDA紧急授权羟氯喹临床应用的关键节点，瑞金医院组建了由院长、书记牵头的针对羟氯喹的应急攻关临床研究小组，成员有感染科、呼吸科的医生。接到电话的曹竹君立马答应参加。

在回答羟氯喹治疗新冠有效性的问题上，我们坚持采取随机对照实验设计，但为把事情做成，也做出一些妥协，比如放弃了安慰剂药物，放弃了双盲设计，这意味着羟氯喹的疗效可能会被放大。试验小组协调了全国16个团队参与，白天每半天推进项目进度，晚上讨论每日进展。最终在中期分析的时候我们发现羟氯喹治疗轻中度新冠患者不能缩短新冠病毒核酸转阴时间，也不能帮助症状康复，没有达到预想的临床效果，甚至还有明确的副作用，得出弊大于利的结论。”

在此基础上试验组中止了项目，曹竹君不分昼夜把所有临床数据总结成文，成稿后很快投到四大医学顶刊之一的《英国医学杂志》（BMJ），投过去一周不到就接到杂志社的修稿要求，接着很快就发表了。瑞金医院也因此成为全球第一个针对羟氯喹的疗效开展随机对照试验并发表文章的医疗单位。

美国FDA根据中国医学专家的这一研究结果撤销了羟氯喹用于新冠的紧急使用授权，FDA在报告里特别引用了瑞金团队的报告，称“中国的这一工作是质量最高的”，可以说这一研究帮助结束了关于羟氯喹的争议，避免了错误用药的次生危害。

尽管事情已经过去三年，曹医生在叙述时也是平静道来，但于我还是心生波澜和敬意的，实际上当时他们应急攻关小组也是顶着很大压力，一方面FDA这样的权威机构都授权紧急使用了，另一方面能用的药物又实在有限，但即使如此，瑞金人依然秉持求真理性的科学精神，得出了经得起历史考验的结论。用曹竹君的话说：这个工作起到了“拨乱反正”的作用，也反映了瑞金人工作的可贵之处。

用数据证明国产VV116效果不输于国外“神药”

2020年上半年这次与疫情的初次交手让曹医生强烈意识到，突发、新发传染病对于社会的危害之大，也让他真切地意识到传染病就在我们每个人身边。在疫情后半段上海成为疫情中心之前，曹竹君完成了科室轮转并正式入职瑞金感染科临床医疗岗位。

2022年春，奥密克戎毒株突破上海，那时辉瑞公司的“神药”Paxlovid已在世界范围内使用，国内第一批进口了两万盒，但还是远远不能满足需求，国内临床新冠治疗药物的需求迫切性凸显。关键时刻，宁光院士带领瑞金医院牵头组建国内新冠药物临床项目，曹竹君第一时间在瑞金的新冠定点医院——瑞金嘉定分院——加入到赵任院长团队。

这是这个团队第二次应急攻关，宁光院士很信任小曹，让他跟着时任科教处处长，拥有多年药物临床试验经验的徐懿萍教授，协助开展多项临床试验。其中一项是评估中国科学院上海药物研究所牵头研发的抑制新冠的口服药VV116的疗效和安全性。

VV116对比Paxlovid非劣效性临床试验团队部分研究者合照，后一排右三为曹竹君，右四为徐懿萍教授

“当时我们需要回答的科学问题是这个药物与Paxlovid药效上是否可有一比？我们采用了与这个神药头对头对比的非劣效性设计，即证明VV116疗效不比Paxlovid差。”做这个决定是团队经过谨慎考虑的，因为安慰剂对照结果是药物审批非常看重的，直接做非劣效性试验存在一定风险，但在当时疫情暴发的紧急情况下，还有一个重要的考量是“快”。

完成试验设计后，曹竹君作为瑞金医院的主要研究医师，在徐处长的指导下，快速厘清了新冠隔离舱内、舱外不同场景切换的受试者招募、评估流程，并做好上海7家分中心的协调工作。他们在“大上海保卫战”最艰难的3~6月期间高质量地完成了相应的试验，用实验数据证明VV116治疗效果不输Paxlovid，而且总体上药物的不良事件发生率更低。曹竹君为第一作者的实验总结论文2023年初发表在了《新英格兰医学杂志》（NEJM），这也是国内新冠国产抗病毒治疗药物研究中第一篇登上这本国际顶刊的文章。杂志主编在接受访谈时提到：VV116有可能改变当下全球新冠病毒用药格局。

曹竹君和谢老师及国际合作者共进晚餐，摄于法国巴黎2018年欧洲肝病年会。左一为谢青教授，左二为保罗·安杰利（Paolo Angeli）教授，右一为曹竹君，右二为理查德·莫罗（Richard Moreau）教授

阴差阳错，意外结缘感染病学

曹竹君1990年出生在上海松江的农村家庭，妈妈年轻时就在缝纫机上做手套，一做几十年，爸爸则是通过跑长途汽车，卖西瓜，在被单厂、纸箱厂上班等各种途径来养家糊口。父母勤劳、吃苦的精神始终影响着他。由于初中成绩还不错，小曹被保送到松江二中。高考填报志愿时，小曹自作主张，四个志愿都报了医科，当时他的执念是一定要当个医生给父亲看病，因为父亲在很年轻的时候就确诊了糖尿病。结果那一年，他高考发挥失常，高考分数只能进第四志愿——南方医科大学——要远离家乡去广东求学。高考失利下的曹竹君一段时间里陷入挫败感中，也不想再去复读，当然也没有想过进了大学后该怎么规划。

这种没有再博一次的动力、失去前行方向的状态一直持续到大三才慢慢好转。快要毕业时，小曹才了解到还是有可能通过考研回到上海继续当医生的。当时时间很紧了，只有半年不到的备考时间，但他还是报了上海交大医学院内分泌方向并回上海备战。结果事与愿违，初试成绩没达到内分泌专业的要求，但机缘巧合他结识了高血压研究所的吴胜男老师，吴老师知道他的追求后愿意帮助这位年轻人，让他先在高血压所找一份工作，为下一年的考研做准备。

这样，2012年起小曹就在高血压所的实验技术岗上了一年班。这一年里，科研小白曹竹君跟着吴老师做了一些与高血压相关的动物实验。高血压所课题组的氛围很好，在热心同事的指导下，他慢慢上手养小老鼠，做动物模型，培养细胞，做PCR扩增等实验工作。小曹知道，因为体制原因，如果他这样继续做实验员的工作，可能就一辈子与他向往的临床医生无缘了。吴老师很理解他。在吴老师指点下，经过充分准备，曹竹君“二战”如愿考取了上海交通大学医学院的研究生。

瑞金感染科的首位启明星

“瑞金感染科治疗重症肝炎 （重肝） 是国内有名的，我的两位导师谢青教授和王晖教授都是乙肝重症防治全国著名的专家。”20多年前，瑞金感染科在谢青教授的带领下改建重组，到如今不断壮大，成为全国领先的重症肝炎诊治中心，并且不断适应疾病谱变化，收治病种从病毒性肝炎向细菌感染、耐药菌感染等感染性疾病转变，向新发、突发传染病拓展，涵盖感染性疾病专业所有亚专科，感染病诊治水平代表我国领先水平。

初到瑞金感染科，小曹接触到不少因为没有及时治疗病毒性肝炎以致发展到肝衰竭的病人。在中国乙肝导致肝衰竭的90天非移植存活率不足50%，因为各种原因不能接受肝移植治疗的病人是大多数，看着病房中收治的病人一个又一个离去，他充满了无力感。在王老师的指导下，曹竹君通过这些乙肝肝衰竭病人的血液样本，试图找到一些肝衰竭预警标志物，并先后发现了M30、M65、RIPK3等肝细胞凋亡、坏死标志物有很好的预测作用，发表多篇论文。硕士毕业后，他跟随谢青教授继续攻读博士学位，攻克我国疾病负担最高的慢加急性肝衰竭。

“我临床研究的经验是从这个时候开始快速积累的，谢老师教我做规范的临床研究，带我认识了这个领域国内和国际上最知名的研究者，向他们学习，与他们合作。从2016年开始做回顾性研究，到后来的单中心前瞻性研究，慢慢做到全国24家多中心研究和全球100多家中心大规模队列研究。”通过参与这些研究，并处理、协调与多个中心开展联合研究的细节事项，曹竹君学会了如何去开展前瞻性协作或做一些临床研究设计和分析。“站在瑞金感染科的平台，我的视野更加开阔了。”

肝病住院患者临床结局的全球研究协作组部分研究者合影，摄于美国波士顿2023年美国肝病年会，左一为曹竹君

2019年博士毕业，曹竹君与家人于瑞金医院感染科10楼的家庭合照

曹竹君是2023年申请并得到启明星计划资助的，尽管课题要到2026年结题，但因为启明星课题是基于他硕博期间乙肝肝衰竭发病机制方面的工作，所以进展明显。已取得的成果包括发现北美标准不适合我国乙肝肝衰管理：北美主要是酒精肝、脂肪肝，很少有乙肝诱发的肝衰竭，他们的疾病特征与中国的不一样，他们的一些成熟的诊断标准是基于所在区域人群的，用到中国会有很大的漏检率，不适合于国内。这方面工作也已得到北美同行的关注。

“他们由此意识到肝衰的临床特征是有全球差异的，需要做全球的大合作研究。我们也因此在2022年10月受邀加入了全球肝硬化联盟，开展肝硬化住院患者的全球多中心研究，谢老师是该联盟学位委员会中唯一一位中国大陆的研究者。我作为最主要的副手，帮助协调了国内24家中心参与这项研究，其中关于病原体感染的文章由我们主导开展，论文即将发表。”作为临床医生能获得启明星非常不易，他也是瑞金感染科第一位拿到启明星计划资助的，也因此非常看重这份信任，所以他想乘这个机会介绍一下自己启明星课题的阶段进展。

进步离不开家人的全力支持

因为突出的能力和成绩，就在我访问曹竹君的这两周里他接连得到了最终入选“2023上海科技青年35人引领计划”和破格获聘交大医学院研究员的好消息。曹竹君从当年高考的失意者、与临床医疗无缘者到如今成功逆袭的经历或许会给一些也在挣扎不放弃的人以前行的力量。曹医生的经历可以归结几点：

首先是他即使身处困境但依然心有执念，不放弃做一个临床医生为爸爸看病的念想，并为此做出各种努力成为一个优秀的研究型医生；其次是个人的成长离不开好的平台以及一批贵人的帮助；最后就是机会来临时一定要紧紧抓住，拼尽全力做到最好。

现在，曹竹君热爱感染病专科医生的职业，也深感责任重大，时刻保持着“居安思危、居危思进”的工作心态。他相信日益精进的医疗技能和科研能力将成为应对威胁国民健康的传染病的两把“利刃”。他经常会在临床过程中思考科研，或者下班后牺牲休息时间读论文、写总结。

“这方面我很感谢家人的理解和支持。我太太是我师姐，也是谢老师的学生，大我一年，我们是在一起做课题时产生了感情，2017年结婚。她先参加规培，原来是顺风顺水当医生的，但她为成全我做出了很大的牺牲，放弃了当医生的机会，日常生活是她付出甚多，家里6岁的孩子也是她和长辈们带得更多。”其实我在听竹君介绍他的经历时，特别是他这两年临床科研上取得爆发式进展时，就想到他成功的背后一定有家人的支持。

这次对曹竹君星友的访问让我有幸结识了一位优秀的上海好医生。相信他的成长经历会给更多人以鼓舞和力量，也期待从曹医生这里听到更多好消息。

-本文选自《世界科学》杂志2024年第3期“今日启明星”栏目-

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