江苏
硫醇的S-甲酰基化通常是通过甲酸脱氢酶催化的酶促过程来实现的，其中甲酸脱氢酶可以将二氧化碳固定在底物上，这在调节生物体的重要生物途径中起着至关重要的作用。而通过化学方法来实现这种反应性是具有优势的，其可以将二氧化碳固定在各种硫醇上。最近，印度加尔各答科学教育与研究所（Indian Institute of Science Education and Research Kolkata）Swadhin K. Mandal课题组发展了一种在无金属条件下，使用氮杂环烯烃催化来实现从CO2制备S-甲酰基硫醇。该催化反应可应用于从天然萜类、脂肪醇、抗氧化剂和商业可得的镇痛和抗炎药物中获得多种具有生物活性的硫醇，以及制备13C标记的甲酰辅酶A。此外，作者还发展了一锅法S-甲酰化-烯基化过程，其可在完全无金属的条件下，通过CO2合成乙烯基硫化物（Fig. 1）。相关成果发表在Nat. Catal.,2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01114-7上。
（图片来源：Nat. Catal.）
为了实现硫醇的S-甲酰化，作者选用最近报道的超亲核试剂mNHO（1）（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5782）进行CO2捕获和活化。首先，作者评估了CO2与游离mNHO的相互作用。作者将mNHO（1）的甲苯溶液暴露于1atm CO2中2 h，直到深绿色的mNHO溶液逐渐褪色，形成灰白色沉淀（Fig. 2a）。反应完成后，在氩气气氛下通过过滤从反应混合物中分离出灰白色固体。将这种灰白色固体在CD3CN中进行13C NMR，可以看到在δ = 167.1 ppm处显示出一个峰（Fig. 2b），这表明形成了CO2捕获产物2。在室温氩气气氛下，从饱和苯溶液中可以生长出无色的CO2捕获产物，产率为61%。分子的单晶结构表明其为mNHO-CO2加合物2（Fig. 2c）。
（图片来源：Nat. Catal.）
在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 3）。实验结果表明，此转化对不同取代的脂肪硫醇和苄基硫醇均具有良好的兼容性，以30-92%的产率得到相应的S-甲酰基硫醇产物4a-4z,4aa-4ae。其中包括卤素、甲氧基、酯基、氰基、三氟甲基、二甲胺基以及杂环等一系列官能团均可顺利兼容，由此表明此体系的普适性。值得注意的是，作者还利用此体系实现了一系列具有生物活性的硫醇的S-甲酰化，以69-89%的产率得到产物4af-4an，证明了此体系的高效性。
（图片来源：Nat. Catal.）
有机分子的13C标记具有许多应用，如药物开发、动物药物开发、农业科学、人类食品安全评价、环境命运研究等。随后，作者探索了利用13CO2来实现13C标记的S-甲酰化产物的合成（Fig. 4a）。在标准反应条件下，一系列硫醇，如1-辛硫醇、4-溴苄基硫醇、ibuprofen, oleyl alcohol, tocopherol和eudesmic acid衍生的硫醇均可兼容，以62-92%的产率得到相应的13C标记的硫酯产物4ao-4at。此外，作者还可以利用Ph2SiD2作为氘源，分别以68%和83%的产率实现氘标记的S-甲酰化硫醇产物4au和4av的合成。值得注意的是，当同时使用13CO2和Ph2SiD2时，可以以82%的产率得到13C标记和氘标记的S-甲酰化硫醇产物4aw。
接下来，作者还利用此策略实现了一系列二硫醇的S-甲酰化，以81-91%的产率得到相应的S-甲酰化硫醇产物6a-6h（Fig. 4b）。遗憾的是，作者在标准条件下尝试三硫醇的S-甲酰化并未成功。
（图片来源：Nat. Catal.）
作者认为此转化可能是按照如下机理进行的（Fig. 5c）：首先，硫醇被PhSiH3活化形成S-硅基化的硫醇7a，并在催化剂1的存在下释放氢气，且7a的存在可以被核磁共振波谱观察到（Fig. 5a）。而当不存在催化剂1时，PhSiH3与硫醇不反应。随后，NHO-CO2加合物与一分子PhSiH3反应形成硅甲酸酯8a，从而形成催化剂（Fig. 5b）。因此，催化剂1可以同时活化CO2和硫醇。最后，硅甲酸酯与S-硅基化硫醇反应，生成S-甲酰基硫醇产物，并释放出(PhH2Si)2O。
（图片来源：Nat. Catal.）
为了证明此策略的应用性，作者使用甲酰转移过程从辅酶A合成了13C标记的甲酰辅酶A（Fig. 6）。此外，作者还通过一锅法策略实现了一系列烯基硫化物13a-13z,13aa的合成（Fig. 7）。值得注意的是，一系列生物活性分子如ibuprofen, flurbiprofen, naproxen等均可兼容，证明了此转化的实用性。
（图片来源：Nat. Catal.）
（图片来源：Nat. Catal.）
总结：印度加尔各答科学教育与研究所Swadhin K. Mandal课题组发展了在无金属条件下，使用氮杂环烯烃催化硫醇与CO2来合成S-甲酰基硫醇。该反应可应用于具有生物活性的硫醇的硫甲酰化以及13C标记甲酰辅酶A的制备。值得注意的是，作者还实现了一锅法S-甲酰化-烯基化过程，在无金属条件下通过CO2实现乙烯基硫化物的合成。总的来说，此策略为硫醇和二氧化碳转化为高附加值产物提供了通用的方法。
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