上海
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3月18日，石药集团宣布其化药1类新药SYH2039片获得临床试验默示许可，可在中国开展临床试验。SYH2039片是一款高选择性MAT2A抑制剂，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）是当下备受关注的“合成致死”领域新靶点，与MTAP缺失肿瘤构成“合成致死”效应。
据文献报道，MTAP是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，MTAP的缺失被认为会导致MTA在癌细胞中积累。MTA的增加抑制了蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性，增加了肿瘤细胞对进一步PRMT5缺失的敏感性。MTAP缺失患者群体估计占所有实体瘤的15%，包括大约15%的非小细胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌及10%的胃癌患者。
在MTAP缺陷细胞代谢改变和高MTA环境的背景下，MAT2A调节的细胞内SAM水平降低抑制PRMT5活性，从而选择性诱导肿瘤细胞死亡。这些研究为MAT2A抑制剂在MTAP缺陷型癌症中的应用提供了理论依据。
▲MTAP-MAT2A合成致死信号通路（图片来源：参考资料[2]）
SYH2039正是一种高活性MAT2A抑制剂，可选择性杀伤MTAP缺失型肿瘤细胞，同时对正常细胞的影响较小。临床前研究显示，SYH2039可有效抑制非小细胞肺癌、胶质瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多种MTAP缺失型肿瘤细胞的生长，具有较为优异的体内外活性，同时也具有良好的PK特性和安全性。
据石药集团新闻稿介绍，SYH2039既可单用，也可与PRMT5二代抑制剂等联用协同增效，构成“合成致死”搭档。此前，石药集团高选择性、新型PRMT5抑制剂SYH2045片已经在中国 。
参考资料：
[1]石药集团又一1类新药获批临床. Retrieved Mar 18 , 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/Y5CreQTXGv-hukGki6l-4w
[2]Chunzheng Li. et al (2022). Overview of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) as an Anticancer Target: Structure, Function, and Inhibitors. J. Med. Chem. doi:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00395
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