1例血栓性血小板减少性紫癜

【第三届检验与临床（血液与体液）案例展示全国决赛稿件】

作者 | 甘芳宴1 谢艳梅2

单位 | 广西壮族自治区人民医院：1.检验科，2.血液内科

前 言

血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocytopenic purpura, TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，其临床表现多样，诊断及鉴别困难，若不及时治疗，死亡率高，预后极差。为了能及时识别TTP，做到早期诊断和早期治疗，为患者治疗赢得宝贵时间，减低死亡率，所以加深医务人员对该疾病的认识显得尤为重要。

案例经过

患者，女，59岁，患者1月余前开始无明显诱因下出现皮肤瘀点、瘀斑，伴双膝关节疼痛，无发热、咳嗽、腹痛等不适，未予重视，后病情加重，就诊于外院，行相关检查后考虑后考虑血细胞异常查因，慢性丙型病毒性肝炎，肝功能不全，予患者输血小板、护肝、抗丙肝（可洛派韦60mg联合索磷布韦400mg qd）及升血小板（阿伐曲泊帕）治疗，病情未见好转，血色素进行性下降，血小板未见升高，现为进一步明确诊断遂于2023年6月1号来广西壮族自治区人民医院血液内科就诊。既往体健，末次月经48岁，已婚， 孕1产1，配偶以及子女体健。

入院查体：T:36.1℃ P:102次/分R:20次/分BP:150/90mmHg ，谵妄，失语，精神较差，查体不合作，贫血貌，浅表淋巴结未扪及肿大，皮肤及巩膜苍白，全散在瘀点瘀斑，双侧瞳孔等大等圆，直径约4mm，对光反射稍迟钝，口腔可见血迹，无活动性出血，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。神经系统查体：右下肢巴氏征（+），余未见明显异常。

实验室检查：

入院后复查血常规：白细胞计数6.05*10^9/L；*血红蛋白74g/L↓；*血小板计数3*10^9/L↓；网织红细胞绝对值277.90*10^9/L↑。

尿常规：隐血 2+，尿蛋白 2+，尿胆原1+

生化：*丙氨酸氨基转移酶37.90U/L；*天门冬氨酸氨基转移酶74.30U/L↑；总胆红素62.58umol/L↑；直接胆红素24.35umol/L↑；间接胆红素38.23umol/L↑；*γ-谷氨酰基转移酶63.00U/L↑；*肌酐74.50umol/L；*尿酸355.50umol/L；*乳酸脱氢酶1284.60U/L↑；*α羟基丁酸脱氢酶898.30U/L↑。

凝血四项：PT 15.20秒↑，余未见明显异常。

抗血小板抗体检测：抗血小板α颗粒膜蛋白(GMP140)特异性抗体CD62P+/-阳性↑，余为阴性。

自身抗体普检查阴性；抗双链DNA,阴性；磷脂六项：抗β2糖蛋白I型IgM抗体43.69RU/mL↑。

铁蛋白＞1500.00ng/mL↑；叶酸、B12检查未见明显异常

铁代谢三项：*铁48.3umol/L↑；血清不饱和铁4.88umol/L↓；总铁结合力53.2umol/L↓；转铁蛋白饱和度90.8%↑。

入院当天患者突发患者突发呕吐、谵妄，失语四肢躁动，予急查头颅CT后未见明显出血病灶，后予镇静处理后，患者意识恢复正常，可正常对答，未再有意识障碍，后患者解酱油样尿，考虑急性溶血，病情危重，告知患者家属病情并取得同意后，开始予甲强龙80mgqd冲击治疗阻断溶血，辅以水化、碱化、护胃、补钾、输血、抗丙肝病毒等处理。

并进一完善触珠蛋白、外周血细胞学检查、溶血性贫血相关检查（免疫溶血检测、G6PD活性测定、高敏PNH）筛查溶血原因，同时患者存在血细胞异常，完善骨髓相关检查，除外血液系统疾病。

检查结果回报：触珠蛋白测定：触珠蛋白＜0.06g/L↓；G6PD活性测定4083U/L↑；免疫溶血检测：同种抗体检测阴性；直接抗人球蛋白试验(IgG)阴性；直接抗人球蛋白试验(C3)阴性；间接抗人球蛋白试验(自身)阴性。 高敏PNH：未检测到PNH克隆。骨髓细胞学检查提示增生性贫血，余未见明显异常。

骨髓白血病免疫分型提示未见异常细胞；（髂后上棘）骨髓活检：（髂后上棘）骨髓增生活跃，切片内未见明确肿瘤依据。骨髓染色体核型 ：46，XX。MDS相关基因突变：检测到STAG2突变，突变频率2.3%，临床意义尚未明确。外周血细胞形态提示：成熟红细胞大小不一，可见裂片红等异形红细胞，约占4%，详见图1。

在等检验结果回报期间，患者再次出现谵妄，幻视，自知力缺乏等表现，并伴有低热，完善头颅MRA提示：双侧基底节区对侧性病变，缺血缺氧性脑病？代谢性脑病？中毒？检验科老师在发报告的过程中发现外周血有裂片红细胞立即电话通知临床，并建议临床完善ADAMTS13活性检测等相关检查除外TTP。

临床采纳检验科意见，完善ADAMTS13活性检测检查，结果回报ADAMTS13活性2.36%（42-126%）,ADAMTS13活性抑制性抗体阳性。最终考虑诊断为血栓性血小板减少性紫癜。

于6-14日开始予患者行淋巴血浆置换治疗，经过4次血浆置换治疗后患者精神症状较前明显好转，血小板较前明显上升，继续予血浆置换、甲强龙加量至80mg抑制免疫、抗感染、护胃等处理，患者精神症状好转，LDH有所下降，血小板有所升高（见图2、3），但未能恢复正常，考虑难治性TTP，予加用利妥昔单抗清除抑制物治疗，6-26复查外周血细胞形态正常，复查ADAMTS13活性58.2%（42-126%）,ADAMTS13活性抑制性抗体阴性。

临床案例分析

鉴别溶血性贫血伴有血小板减少的病因是本病诊断的要点和难点。

患者疾病早期主要表现为溶血性贫血伴有血小板减少，入院时首要分析引起溶血性贫血伴有血小板减少的病因，例如，

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：以溶血性贫血表现为主，主要为血管内溶血，发病时，可出现血红蛋白尿、LDH和胆红素升高、触珠蛋白减低；当合并全血细胞减少时，可出现乏力、反复感染和出血倾向等表现。虽然该患者临床表现相符，但高敏PNH：未检测到PNH克隆，不支持该诊断。

2.Evans综合征：自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害体现，Coombs实验阳性。该患者Coombs实验阴性，不支持该诊断。

3.溶血性尿毒综合征（HUS）：以肾脏损害为主，大多数为4岁以下幼儿，成人偶见，发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，普遍无精神系统改变。该患者为中年女性，发病前无感染迹象，且患者肾功能未见明显异常，暂排除该诊断。

4.再生障碍性贫血（AA）：再生障碍性贫血患者可以出现贫血和血小板减少，但再生障碍性贫血应该骨髓增生减低，且一般无溶血表现，该患者骨髓细胞学检查及骨髓活检均提示骨髓增生活跃，所以不支持该诊断。

5.系统性红斑狼疮（SLE）：有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血，LE细胞阳性，但该患者自身抗体普及抗双链DNA阴性，不支持该诊断。

随着疾病的进展，患者出现低热及神经精神症状，加上检验科发现外周血出现裂片红细胞使能及时提示临床并给予合理的建议，最终结合患者低热、“三联症”：（1）微血管病性溶血：黄疸，尿色深，LDH显著升高，外周血可见裂片红细胞；（2）血小板减少：皮肤黏膜为主的出血表现；（3）神经系统症状：意识紊、失语、谵妄，头颅CT未见异常，头颅MRI不除外血管病变。及血浆ADAMTS13活性＜5%，ADAMTS13抗体阳性，考虑TTP诊断明确。予血浆置换、甲强龙、利妥昔单抗治疗后，病情好转。

检验案例分析

如何帮助临床诊断TTP？

血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocytopenic purpura, TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，若不及时治疗，死亡率高，预后极差。故及时发现TTP疑似病例，早期诊断非常重要。

因外周血涂片中见到裂片红细胞往往可以高度提示临床可能存在微血管病性溶血，而微血管溶血性贫血和血小板减少是血栓性微血管病(TMA)实验室检查的标志性特点，此外，往往患者未出现明显症状之前，裂片红细胞计数往往可以给临床重要提示。因此作为实验室人员寻找裂片红细胞准确计数并及时同临床沟通就显得十分重要。

由于影响裂片红细胞计数的因素较多，如制片过程中人为因素可造成红细胞机械性破坏也可引起裂片红细胞假性增高；其他病理情况，如氧化导致红细胞破坏、遗传性热性红细胞增多症，此时裂片红细胞计数也会升高，但此时的裂片红细胞计数失去了相应意义。所以裂片红细胞计数该如何报告给检验科带来了困难。

根据ICSH专家组的建议结合临床和血小板计数，外周血出现裂片红细胞要高度怀疑微血管溶血 ，尤其是无其他红细胞形态异常的情况时，应立刻检查患者是否存在血栓性微血管病性贫血。

知识拓展

血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocytopenic purpura, TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，发病年龄多为10-40岁，女性多见，男女比例约1：2。TTP分为遗传性和获得性，后者在临床上最常见，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。

TTP发病机制：TTP的发病机制主要涉及血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏，也与血管内皮细胞VWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。血浆中ADAMTS13活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF（UL-VWF）不能及时降解，UL-VWF可自发结合血小板，导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍，引起临床症候群。

根据ADAMTS13缺乏机制不同，TTP分为遗传性TTP（cTTP，又称为Upshaw-Schulman综合征）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP系ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。cTTP呈常染色体隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。iTTP系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性（中和抗体）或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。

临床诊断：1. 具备TTP临床表现：常有MAHA（微血管溶血性贫血）和血小板减少，并非所有患者均具备所谓的“三联征”或“五联征”，此外，神经精神症状包括意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，但缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点。临床上需仔细分析病情、寻找病因；2. 典型的血细胞变化和血生化改变；3. 血浆ADAMTS13活性显著降低（＜10％）：免疫性TTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体；4. 排除：溶血尿毒综合征（HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP综合征、Evans综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。

临床表现典型的患者诊断不难，但多数患者临床表现存在明显个体差异，部分患者临床表现不具特征性，需结合多方面资料综合判断。对初发患者应全面收集临床资料，对疑似患者需进行TTP发病危险度评估，推荐使用PLASMIC评分系统（表1）：积分0~4分为低危，TTP预测效率<5%；积分5分为中危，预测效率5%~25%；积分6~7分为高危，预测效率60%~80%。临床验证发现评分为高危者诊断TTP的敏感性为81.7%、特异性71.4%。对临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定，不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。TTP诊断流程见图4。

治疗方面

本病多急性发病，如不能及时治疗死亡率高。临床上在中度或高度怀疑本病时即应尽快开始相关治疗。iTTP首选血浆置换治疗，并酌情联合使用糖皮质激素等。cTTP以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗方法。对高度疑似和确诊病例输注血小板应十分谨慎，血浆置换后如出现危及生命的严重出血时才考虑使用。

案例总结

TTP临床表现多样，临床上完全符合TTP典型"五联征"的患者相对少见，导致其诊断及鉴别困难。虽然临床以MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的"三联征"为多见，但是由于部分TTP患者神经精神症状不显著，进一步增加了其诊断的难度。就如本案例，患者以MAHA、血小板减少起病，由于一开始患者精神症状不显著使得整个诊疗过程相当曲折。所以建议如发现MAHA和血小板减少时，就要高度警惕TTP可能，及时进行相关实验室检查和全面临床评估。

其次，TTP是血栓性微血管病性贫血（TMA）的一种，裂片红细胞检查对血栓性微血管病性贫血（TMA）的诊断提供重要形态学线索。因此作为实验室人员寻找裂片红细胞准确计数并及时同临床沟通就显得十分重要。

然而，红细胞碎片性质和形态变化异质性及对其形态判定的主观性和多样性，各个实验室的报告标准尚未统一。常因缺乏统一标准导致结果不一致或错误，从而影响治疗和临床结果。所以ICSH专家组的建议结合临床和血小板计数，外周血出现裂片红细胞要高度怀疑微血管溶血 ，尤其是无其他红细胞形态异常的情况时，应立刻检查患者是否存在血栓性微血管病性贫血。

2020年《血细胞分析报告规范化指南》中指出裂片红细胞为“1 +（少量/稀有）”时就应报告临床。需要注意的是，偶尔裂片红细胞会延迟数日出现于外周血中，此时对高度怀疑TMA而血片未见裂片红细胞时，就应每日复查周围血片查找裂片红细胞，避免漏诊。如本案例起病时并未出现裂片红细胞，也是导致疾病被延误的原因之一，好在疾病过程中有再次复查外周血细胞学检查而被发现，没有耽误患者病情。

专家点评

广西壮族自治区人民医院检验科 袁育林

血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocytopenic purpura, TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，其临床表现多样，诊断及鉴别困难，该病例由于患者起病时症状不够典型，但是随着疾病的进展，症状越来越典型，加上检验科发现裂片红细胞后及时与临床沟通，协助临床诊断，使患者得到及时有效的治疗。

作者结合实验室检查、临床表现对患者的诊疗经过展开了详细的叙述。此外也对患者的治疗方案、治疗效果及预后情况也做了介绍。通过本病例的分享，使大家全面了解了TTP这样一个罕见且典型病例的诊疗全过程。

此外，该病例在整个诊治过程中，检验科都与临床医生进行了全面、深入地沟通，充分说明检验与临床经常、及时、有效沟通的必要性。

参考文献：

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼