柳叶刀：新型TCR-T疗法在2期临床试验中持久改善实体瘤患者

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）是罕见的间叶性恶性肿瘤，占所有软组织肉瘤的5-10%。尽管这些侵袭性肿瘤最初对化疗敏感，但一旦发生转移，往往预后很差。观察性研究表明，转移性滑膜肉瘤或黏液样圆细胞脂肪肉瘤患者的5年生存率仍然很低（不足15%）。

尽管滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤是两种不同的癌症，但它们具有共同的临床和生物学特征，它们都高表达癌-睾丸抗原（CT抗原），包括MAGE-A4和NY-ESO-1。此外，它们的肿瘤免疫微环境中只有少量的T细胞和抗原呈递细胞，低表达PD-L1，以及具有低频率的非同义体细胞突变。这些情况也解释了为什么免疫检查点抑制剂对这两类癌症疗效有限。

2024年3月27日，Adaptimmune公司联合纪念斯隆-凯特琳癌症中心、华盛顿大学医学院、德州大学MD安德森癌症中心等多家机构的研究人员，在《柳叶刀》发表了题为： Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial 的临床研究论文。

在这项国际性、开放标签的2期临床试验中，TCR-T细胞疗法afamitresgene autoleucel在晚期滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS） 患者中产生了持久缓解。这项临床试验表明，TCR-T细胞疗法可以有效地靶向实体瘤，并为将这种方法扩展到其他实体恶性肿瘤提供了理论基础。

研究团队表示，对于这些罕见肉瘤，一旦开始扩散，患者的治疗选择很少， 五年生存率很低。标准的免疫疗法对肉瘤效果不佳，因此，迫切需要开发新的治疗方法。

该临床试验中使用的TCR-T细胞疗法由Adaptimmune公司开发，该疗法名为afamitresgene autoleucel (afami-cel)。HLA肽复合物呈递来自细胞内靶蛋白的肽段，T细胞受体（TCR）靶向并结合特定的HLA肽复合物，导致相关细胞的靶向和破坏。不幸的是，天然的T细胞受体与癌症靶点的结合往往非常差，因为癌症蛋白质与天然产生的蛋白质非常相似，并且非常善于逃避免疫系统。识别“自我蛋白质”的T细胞受体在人类早期发育中被消除。Adaptimmune公司利用免疫系统并使用工程化T细胞受体来对抗癌症。与其天然对应物不同，亲和力增强的T细胞受体可以识别并结合癌细胞，从而刺激免疫系统靶向并破坏癌细胞。

对于大多数滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS），其肿瘤细胞表达一种名为MAGE-A4的蛋白，该疗法从患者体内提取T细胞并使用慢病毒载体进行基因工程改造 ，表达靶向HLA-A*02呈递的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高亲和力和特异性T细胞受体（TCR），该TCR 引导T细胞靶向表达MAGE-A4的癌细胞并清除这些癌细胞 。

共有52名患者在北美和欧洲的23个医疗中心参与了这项2期临床试验，其中44名 滑膜肉瘤患者和8名MRCLS患者。36%的患者（19/52人）对治疗有反应，肿瘤缩小或在某些情况下完全消失。该疗法对滑膜肉瘤患者比对MRCLS患者更有效。平均而言，滑膜肉瘤患者的反应持续时间略高于11个月，而MRCLS患者的反应持续时间略高于4个月。大多数患者在癌症缓解一段时间后复发。到目前为止，有少数在初始治疗后肿瘤消失的患者没有复发。

在所有患者中，平均生存期略高于15个月，一年生存率为60%。在滑膜肉瘤患者中，肿瘤对初始治疗显示完全应答（即单次治疗后肿瘤完全消失），一年生存率为90%，两年生存概率为70%。

该治疗最常见的副作用涉及红细胞和白细胞计数低，这是由于为准备身体接受工程T细胞所需的化疗所致。许多患者需要通过治疗来控制细胞因子释放综合征（即细胞因子风暴），这是T细胞疗法常见的副作用。在随访期间发生的28例死亡被证明均是由于癌症最终进展而非治疗所致。

研究团队表示，有少数患者在治疗后出现了长期缓解，他们不再需要进一步治疗。研究团队正在揭示这些患者治疗效果良好的原因，从而帮助更多患者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00319-2