TYK2靶点简析

引言：2020年全球销售额TOP100药品的合计销售规模约3558亿美元，自身免疫及炎症药物位列第2(约940亿美元，占比26.4%)。全球自身免疫病药物市场预期将由2019的1169亿美元增至2030年的1638亿美元，中国 自身免疫病市场有望加速增长，整体市场规模从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元。

谈到自免靶点就绕不过JAK家族，JAK我们之前写过，感兴趣的朋友可以看看这篇；进一步而言，谈到JAK家族，就绕不过TYK2靶点，今天一起回顾，与大家分享。

JAK激酶（Janus Kinase）是I型和II型细胞因子受体胞内结构衔接的信号分子家族，属于非受体类的酪氨酸激酶。“JAK”的命名源于古罗马的看门神Janus，Janus头部前后各有一副面孔，相应的JAK激酶结构和看门神Janus相似，也包含两个几乎相同的磷酸转移结构域。当细胞因子结合到细胞膜外的受体后，细胞因子受体被活化，将信号传递给JAK激酶，JAK激酶发生磷酸化，并进一步将下游分子STAT磷酸化，磷酸化的STAT可以进入细胞核中，作为转录因子复合物的一部分，控制细胞基因的转录，进而影响细胞的生物学功能，这一条细胞因子传导的通路被统称为“JAK-STAT”通路。 Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记

1、TYK2激酶简介

酪氨酸激酶2（TYK2）是细胞内信号分子JAK激酶家族的成员。通过参与I型干扰素、IL-12、IL-23和IL-10下游的信号传导，TYK2可以引发一系列与JAK1、JAK2和JAK3不同的免疫反应。

图注：TYK2在免疫细胞中的信号通路示意图

TYK2的分子量约为 120–140 kDa，TYK2的二级结构包含N端的FERM结构域、SH2结构域、假激酶和激酶结构域。

FERM结构域符合和细胞因子受体结合，SH2 结构域负责与磷酸化的酪氨酸残基结合。酪氨酸激酶结构域（JH1）起到酶催化活性。假激酶结构域负责激酶催化活性的负调控。

图注：TYK2激酶的二级结构示意图

2、TYK2和其它JAK的差异

TYK2的激活需要JAK1或JAK2一起参与，但由于激活TYK2的细胞因子有特异性，所以导致随后诱导的免疫反应的不一样。

展开讲，需要TYK2传递信号的细胞因子包括IL-12、IL-23、I型干扰素、III型干扰素、IL-10、IL-13和IL-22；而需要JAK1和JAK3传递的细胞因子通路包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21；JAK2可以传递包括各种造血因子、代谢因子和生长因子的信号通路。相比之下，需要TYK2传递的细胞因子更少，所以TYK2更特殊。

根据受体和细胞因子的不同，TYK2可以磷酸化各种STAT家族成员，包括STAT1、STAT2、STAT3和STAT4，随后直接影响目标基因的转录和表达。

图注：各种JAK激酶和细胞因子的通路

3、抑制TYK2更安全？

理论上，由于TYK2的独特信号特征，TYK2抑制剂可能具有与现有JAK抑制剂不同的安全性特征。如，TYK2的抑制不会抑制IL-2介导的Treg的诱导，同时也不会抑制IL-15相关的NK细胞的诱导。

从TYK2抑制剂的临床试验的安全数据来看，似乎也能表明TYK2抑制剂比其他JAK抑制剂具有安全性优势。JAK1、JAK2、JAK3的抑制剂对造血信号和其他生长因子信号有影响，而理论上TYK2不参与这些途径，因此也不会有影响。对参与Deucravacitinib的银屑病和银屑病关节炎临床试验的1,889名患者分析发现，这些患者在试验期间没有发生任何临床意义上的参数（包括临床血液学和生化参数）变化，尤其是未观察到在其他JAK抑制剂中通常观察到的对造血系统、肝脏和胆固醇的影响。

但是，目前TYK2抑制剂的安全数据库还不够大，无法评估如主要不良心脏事件（MACEs）、恶性肿瘤和静脉血栓事件（VTEs）等在接受其他JAK抑制剂和生物DMARD治疗的患者中发生不频繁的不良事件。所以，和其它JAK抑制剂相比，孰优孰劣还暂时无法定论。

4、第一款TYK2药物：氘可来昔替尼(Deucravacitinib）

图注：Deucravacitinib的注册时间轴

BMS的Deucravacitinib是第一种口服选择性TYK2抑制剂，其作用机制与其它批准的JAK抑制剂明显不同。

传统的JAK抑制剂会进入JAK激酶的ATP口袋，通过竞争结合抑制酶的激活，Deucravacitinib则不同，它结合到TYK2的调节或假激酶结构域，使得激酶结构域发生构象变化，从而有效地将酶锁定在非活性状态。

图注：Deucravacitinib的作用机制示意图

Deucravacitinib的结合力非常强，中位抑制浓度（IC50）为0.2 nM，体外细胞活化抑制中IC50为3 nM。体外细胞测定中与JAK1、JAK2和JAK3比对TYK2的选择性要>100倍。

成人中重度斑块状银屑病患者，目前正在对deucravacitinib进行的III期临床试验包括对严重头皮银屑病患者、SLE、对生物DMARD治疗药物无效的活动性银屑病关节炎。同时，针对活动性盘状和/或亚急性皮肤红斑狼疮、斑秃、克罗恩病或溃疡性结肠炎以及单独的溃疡性结肠炎的deucravacitinib的II期试验也在进行中。最后，一项针对对常规或生物DMARD治疗药物反应不足或不耐受的活动性溃疡性结肠炎患者进行的deucravacitinib（每日两次6mg治疗与安慰剂对照）的II期概念验证研究，其主要终点是第12周的临床缓解，目前仅以摘要形式报告，未能显示出该方法优于安慰剂。

图注：TYK2抑制剂的临床试验情况统计

5、其他TYK2抑制剂药物

另外两种TYK2抑制剂，辉瑞的Brepocitinib和Ropsacitinib，也处于临床试验的早期阶段。Brepocitinib是一种TYK2和JAK1的抑制剂，而Ropsacitinib是一种口服的TYK2和JAK2的抑制剂。

Brepocitinib和Ropsacitinib均表现出对TYK2的选择性抑制及对JAK1、JAK2和JAK2介导的较低的抑制力。不过这两种药物均通过与ATP结合位点竞争结合的方式与TYK2作用，这种机制与其他JAK抑制剂相似，而与Deucravacitinib不同。

综上，TYK2抑制剂对于治疗自身免疫疾病提供了期望的疗法，并且可能具有与其他JAK抑制剂不同的安全特性。