智读指南 | 大咖视角！陈功教授重磅解读2024.V1版NCCN结肠癌指南更新要点（上）

导读

近日，NCCN正式发布了2024.V1版结肠癌诊疗指南¹。作为2024年的开年更新，新版指南相较于2023.V4版²进行了大量修订，涉及POLE/POLD1突变、分子检测、抗HER2治疗、抗EGFR治疗、dMMR/MSI-H早期肿瘤治疗路径、全身治疗路径等多项重磅内容。

小编将更新内容整理为上下两节，其中上节将主要介绍POLE/POLD1突变、分子检测和抗HER2治疗的相关更新。同时，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授对重磅更新要点进行解读，让我们追随大咖的视角，纵观新版NCCN结肠癌指南！

陈功教授

• 主任医师，博士研究生导师

• 中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事

• 亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长

• 2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员

• 广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员

• 2019年第三届“国之名医优秀风范”获得者

• CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长

• CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人

• 中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员

• 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

• 中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员

• 欧洲肿瘤学会（ESMO）会员

POLE/POLD1突变

转移性结肠癌相关诊疗路径中，所有包含“dMMR/MSI-H”的标题和路径中新增“POLE/POLD1突变”的描述。

全局修订

转移性dMMR/MSI-H结肠癌诊疗路径中，脚注uu修订为“不适合免疫治疗的dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变患者应根据pMMR/MSS患者的推荐方案进行治疗”。

COL-14、COL-15

全身治疗原则中，页面首行描述修订，由“pMMR/MSS（或不符合免疫治疗的条件或免疫治疗后进展）”修订为“pMMR/MSS（或dMMR/MSI-H或POLE/POLD1且不符合免疫治疗的条件或免疫治疗后进展）”

COL-D 1/11

全身治疗推荐方案页面中，“帕博利珠单抗”“纳武利尤单抗”“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”“Dostarlimab gxly”方案的限制条件由“仅限dMMR/MSI-H”修订为“dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变”。

COL-D 8/11

更新解读

陈功教授

包括结直肠癌（CRC）在内，肿瘤治疗目前已进入免疫治疗时代，以免疫检查点抑制剂为基础的单药或联合方案显著改善了患者的预后情况。然而对于CRC等冷肿瘤来说，虽然免疫治疗疗效可观，但可以对免疫治疗产生应答的患者比例极低。在CRC中，目前公认的免疫治疗最佳获益人群为错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）型CRC，然而此类患者的占比仅为5%左右，如何使更多的患者获益，是临床探讨的热点。

作为聚合酶基因，POLE（DNA polymerase epsilon, catalytic subunit；DNA聚合酶ε催化亚基基因）/POLD1（DNA polymerase delta 1, catalytic subunit；DNA聚合酶δ1催化亚基基因）可编码DNA聚合酶，以识别和校正DNA复制过程中产生的错误配对碱基；其核酸外切酶功能区发生的致病性变异（PVs）将导致该基因的DNA编译、校对功能丧失，进而产生大量单核苷酸变异（SNVs），往往表现为极高的肿瘤突变负荷（TMB），通常TMB>100/Mb，这些SNVs可能是较好的新抗原。CRC POLE/POLD1突变的产生通常独立于dMMR/MSI-H表型，主要存在于错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）患者，约2%~8%的患者存在散发性POLE突变，而 POLD1突变则更加罕见²。POLE/POLD1胚系突变的群体，容易患多发结直肠息肉和癌，又被命名为“聚合酶校对功能相关性息肉病”（PPAP）。

POLE/POLD突变可以通过单基因测序方法（PCR或Sanger法），也可以作为NGS的一部分进行检测，后者的优势是可同时获得TMB信息，为DNA编译校对功能缺失提供直接证据。

尽管较为罕见，然而POLE/POLD1突变型CRC患者预后通常较佳，且对免疫检查点抑制剂的应答水平较高。早在2019年，中山大学肿瘤防治中心王峰教授的研究就提示，POLE/POLD1突变可作为实体瘤泛瘤种对免疫治疗应答的预测标志物³。2022年，该中心李宇红教授团队发表病例报道，4例CRC肝转移合并POLE/POLD致病性突变的患者，在免疫治疗联合化疗和靶向治疗后接受手术治疗，所有患者的原发灶以及肝转移灶均获得病理完全缓解（pCR）⁴。

另外，在同样将微卫星状态作为重要分子分型依据的子宫内膜癌中，POLE状态早已成为重要的治疗分层标准，且数据提示POLE突变型患者预后较MSI-H型患者更优⁵。此次指南更新将POLE/POLD1突变与dMMR/MSI-H在转移性肿瘤的分层中并列，并在“病理与分子分型原则中”新增了POLE/POLD1突变的相关信息，期待这一更新可以使更多的患者从免疫治疗中获益。同时笔者坚信，POLE/POLD致病性突变的局部进展期CRC患者，也会像dMMR/MSI-H患者一样从新辅助免疫治疗中获益，在笔者自己的临床实践中，已经开始为此类患者进行个体化治疗。

分子检测

“疑似或已证实的转移性腺癌”路径中，修订了“分子检测”相关表述，新增“分子检测应作为广泛分子表达谱的一部分进行，以确定POLE/POLD1、RET和NTRK等罕见且有意义的突变和融合”。

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COL-2

pMMR/MSS肿瘤的病理分期和辅助治疗路径中，脚注u修订为“循环肿瘤DNA（ctDNA）正在成为一种预后标志物，目前尚无足够的证据以支持在临床试验之外常规使用ctDNA检测”。

COL-4

病理及分子检测原则中，检测方法章节，新增“标准细胞毒性化疗后不应进行重复的分子检测，因为很少会发生显著的分子表达谱改变。分子表达谱的改变在靶向治疗后更为常见，可以考虑进行重复测试以指导未来的靶向治疗决策”。

KRAS、NRAS和BRAF突变检测章节，第一条修订为“所有转移性结直肠癌患者均应单独或作为二代测序（NGS）panel的一部分（优选）对RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突变进行基因分型”。

COL-B 4/10

病理及分子检测原则新增页面，包含POLE/POLD1突变和RET融合两个新章节。

COL-B 6/10

更新解读

陈功教授

随着GALAXY、DYNAMIC、GEMCAD 1402和BESPOKE CRC等研究结果的公布，CRC的ctDNA检测得到了越来越多的认可，同时也得到了更多的指南推荐和讨论。2023版CSCO结直肠癌诊疗指南以脚注的形式说明，“ctDNA可以更早提示肿瘤复发”⁶。无独有偶，在2023年12月份，ESMO发布了《实体瘤液体活检反应评价标准》（LB-RECIST）⁷，用于指导ctDNA检测的临床实践。本次NCCN指南认可了ctDNA作为预后标志物的应用，态度相对谨慎乐观。不过值得注意的是，专家组在讨论部分同样指出，“ctDNA的检测时间和定量分析等细节仍处于研究状态。最重要的是，通过ctDNA检测早期发现复发性疾病并非没有缺点。若患者缺乏或不适用有效的干预措施，早期获知癌症复发可能会给患者带来极大的心理紧张”。

随着越来越多的研究数据披露，笔者越来越认为ctDNA MRD的核心瓶颈问题是技术的标准化，尤其是2024年ASCO GI会议中公布的美国前瞻性研究COBRA研究的早期终止，更是直接指向了技术的准确性问题。业界一直在争论的技术路线焦点包括：肿瘤特异性突变检测+/-甲基化的应用以及检测突变的技术路线选择问题，到底是选用tumor-informed personalized（代表技术为SigNatera）还是 tumor-naïve？笔者团队自2017年至今一直在做CRC ctDNA MRD的相关研究，结合业界最好的数据（采用SigNatera技术的日本GALAXY研究和美国BESPOKE研究）以及我们中心的研究数据（2023 ASCO GI #213，2023 ESMO #589），我越来越坚信，由于能监测、追踪更多的突变（十几个到几十个），tumor-informed personalized的ctDNA MRD技术应该是未来CRC MRD的主流技术。

抗HER2治疗

“疑似或已证实的转移性腺癌”路径中，脚注m删除“如果已确认RAS/RAF突变，则不需要进行HER2检测”的表述。

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COL-2

复发和治疗路径中，脚注mm删除“如果已确认RAS/RAF突变，则不需要进行HER2检测”的表述。

COL-9

转移性pMMR/MSS肿瘤诊疗路径中，移除“德曲妥珠单抗”方案“限RAS/BRAF野生型”的限制条件。

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COL-11

病理及分子检测原则，HER2检测章节，第三条修订为“具有信号转导抑制的抗HER2治疗（如曲妥珠单抗/帕妥珠单抗、曲妥珠单抗/tucatinib、曲妥珠单抗/拉帕替尼）仅适用于HER2扩增且RAS和BRAF野生型的肿瘤”。

2024.V1版指南

COL-B 5/10

更新解读

陈功教授

此处删除“RAS/BRAF突变者无需检测HER2状态”的脚注，主要是从治疗选择的角度出发：HER2扩增mCRC的相关研究中，早年的HERACLES-B（帕妥珠单抗+恩美曲妥珠单抗）、TRIMUPH（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和MOUNTAINEER（曲妥珠单抗+tucatinib）研究，均只入组RAS/BRAF野生的mCRC患者，而且TRIMUPH研究发现，ctDNA出现RAS/BRAF突变者，抗HER2治疗是无效的。因此既往观点认为，若患者存在RAS/BRAF突变，无论其HER2表达情况如何，抗HER2治疗的疗效均不能令人满意，故检测HER2状态也就没有意义。

然而使用新型抗疫药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗的DESTINY CRC研究打破了这一现状，该研究没有排除RAS/BRAF突变型的患者，在DESTINY CRC-02研究中，野生型患者的ORR为39.7%，而突变型则为28.6%。尽管有效率未及野生型，但疗效依然可观。因此，对于可使用德曲妥珠单抗进行抗HER2治疗的mCRC患者，RAS/BRAF突变状态不再是限制条件，本版指南正是基于此进行了该更新。

“德曲妥珠单抗”方案新增限制条件“HER2扩增型”，用药剂量由“6.4 mg/kg”修订为“5.4 mg/kg”。

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COL-D 8/11

更新解读

陈功教授

德曲妥珠单抗开启了CRC抗HER2治疗的新时代，2020年，DESTINY CRC-01研究提示，6.4 mg/kg德曲妥珠单抗的治疗可显著改善HER2扩增型RAS野生型患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但是该剂量诱发的致死性间质性肺炎不容忽视⁷。

因此，研究者后续进行了DESTINY-CRC02研究，该研究应FDA的要求对比了5.4 mg/kg和6.4 mg/kg两个剂量级的疗效和安全性。此外，CRC-02还在CRC-01研究的基础上扩大了入组标准，仅要求患者为HER2扩增型，取消了对RAS状态的限制。

研究登上了2023年的ASCO年会⁸，其结果提示，5.4 mg/kg治疗组的ORR为37.8%，显著高于6.4 mg/kg治疗组的27.5%。两组间的PFS和OS无显著差异。而将目光聚焦至安全性，6.4 mg/kg治疗组的39例患者中，1例患者因5级间质性肺炎而死亡；5.4 mg/kg治疗组的80例患者中，7例患者发生1-2级间质性肺炎，无相关死亡。

鉴于5.4 mg/kg剂量的良好疗效和安全性，NCCN在新版指南中对方案进行了更新，正式将5.4 mg/kg作为推荐的德曲妥珠单抗用药剂量。同时也在指南中对该药物的使用取消了RAS状态的限制，而其他类型的抗HER2治疗则依然有基因状态限制。

同时，NCCN指南中有关CRC HER2扩增的标准同样值得关注，指南中将免疫组化阳性定义为“超过50%的细胞为3+着色”，这一标准较乳腺癌和胃癌更为严格。该HER2免疫组化标准的确立主要参考了早期的HERACLES系列研究，但DESTINY CRC系列研究并未采用该标准。

另外，越来越多的证据表明，患者存在HER2扩增/突变的情况下，mCRC患者通常会对抗EGFR治疗表现出耐药性。因此笔者认为，指南关于HER2扩增mCRC的治疗未来最大的更新看点是，何时会在RAS/BRAF野生型mCRC一线治疗使用EGFR单抗时增加“HER2无扩增”的限制条件。

参考文献（向上滑动查看）：

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Carcinoma. Version 1.2024

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Cancers. Version 4.2023

3. Wang F, Zhao Q, Wang Y N, et al. Evaluation of POLE and POLD1 mutations as biomarkers for immunotherapy outcomes across multiple cancer types[J]. JAMA oncology, 2019, 5(10): 1504-1506.

4. Wen L, Chen Z, Ji X, et al. Pathological complete response to immune checkpoint inhibitor in patients with colorectal cancer liver metastases harboring POLE exonuclease domain mutation[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2022, 10(7).

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Uterine Neoplasms. Version 1.2024

6. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南，2023版

7. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(6): 779-789.

8. Kanwal Pratap Singh Raghav, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-overexpressing/amplified (HER2+) metastatic colorectal cancer (mCRC): Primary results from the multicenter, randomized, phase 2 DESTINY-CRC02 study. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 3501).

撰写：陈功 教授&Babel

审校：陈功 教授

排版：Babel

执行：Babel

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