ADC肺癌一线之争

▎追溯

如果先前说ADC替代化疗还是一种口号和愿景，如今已是趋势。

肺癌一直是全球发病率最高的癌症，2020年最新数据显示，乳腺癌新增人数达226万，肺癌为220万，乳腺癌正式取代肺癌，成为全球第一大癌症。但是2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，肺癌仍位居癌症死亡人数第一。

肺癌作为超级一线网红型肿瘤适应症，又分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，各占约85%和15%。最近小细胞肺癌，有两个靶点很火，一个B7H3，一个是DLL3，前者目前以ADC为主要研发趋势，后者则是主攻CD3/DLL3双抗。众所周知，小细胞肺癌是极其缺药的，即便只占15%，也是一个非常庞大的人群。

非小细胞肺癌分类复杂，按照发病率依次为腺癌、鳞癌、大细胞癌和非特指类型。目前在部分ADC治疗中，入组有区分为鳞癌，非鳞癌。另一类情况也会分为EGFR wt和EGFR mu，当然也会包括其它靶点的激酶抑制剂的使用患者。

非鳞状NSCLC又继续分为驱动基因阳性非鳞状NSCLC和驱动基因阴性非鳞状NSCLC。

阿斯利康从其当下战略来看主攻非鳞状NSCLC:

2024年4月5日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了三期临床试验TROPION-Lung14，奥希替尼联合或不联合Trop2 ADC新药Dato-DXd一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。该三期临床计划入组582例晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，预计2028年3月完成。

2024年4月10日，阿斯利康与第一三共在Clinicaltrials.gov网站上注册了PD-1/TIGIT双抗+Trop2 ADC一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的三期临床试验。对照组为K药。该三期临床TROPION-Lung10计划入组675例晚期非鳞状非小细胞肺癌，预计2030年5月完成。

时间回到2023年5月7日，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床试验——FLAURA2研究公布临床试验结果，PFS结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，两组经BICR评估的中位PFS分别为29.4个月 vs 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS分别为25.5个月 vs 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001），使得疾病进展或死亡风险均降低了38%。安全性结果显示，并未发现新的安全信号，奥希替尼联合化疗整体安全可控。为后续奥希替尼联合ADC提供了一定的理论基础。

对于疾病的治疗，药物以不断优化的方式前行，奥希替尼将成为助力ADC走往一线的重要搭档。

阿斯利康在一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的三期临床试验中拿PD-1/TIGIT双抗+Trop2 ADC与K药加化疗头对头，一个原因是：三期临床TROPION-Lung01中期分析数据在非鳞状NSCLC患者当中，Dato-DXd表现出具有临床意义的获益，根据BICR的评估，与多西他赛相比，疾病进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78）。使用Dato-DXd治疗的患者，中位PFS为5.6个月，而使用多西他赛治疗的患者，中位PFS为3.7个月。Dato-DXd组观察到的确认ORR为31.2%，包括4例完全缓解(CR)，而多西他赛的ORR为12.8%，且没有患者达到CR。Dato-DXd并未表现出对鳞状NSCLC患者的PFS获益。

根据先前第一三共的Dato-DXd临床试验，可以看出DXD ADC在经喜树碱治疗的患者中虽然有一定效果，但是相比于未经喜树碱治疗的患者远远不如。

如果一旦DXD ADC走往一线，后续相同的毒素的ADC都会变得异常被动。

所以未来潜在路径就比较清晰了：

第一，关于奥希替尼联合ADC，在还未成为一线标准疗法之前，快速跟随。众所周知，在EGFR等驱动基因下主导的非鳞状NSCLC，PD1抑制剂效果不佳，尤其在CheckMate 722研究中，O药+化疗未能改善EGFR-TKI治疗失败患者的PFS。PD1抑制剂联用概念，在这一类患者中，走一线并无可能，在末线或者TKI耐药人群中，T+A(贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗)联合化疗有一定获益，其次相同概念的信达的ORIENT-31研究信迪利单抗+IBI305（贝伐珠类似药）联合化药有一定临床获益，但是相比于鳞癌，免疫治疗在非鳞癌中获益要小。所以，找寻联用第三代EGFR抑制剂成为助推ADC在这一类患者中作为一线治疗的重要依托。除TROP2 ADC，还有EGFR ADC，HER3 ADC等。

第二，目前鳞状NSCLC的TAA靶点相对空白，目前涌现了大量的肺癌靶点，主要还是在EGFR mu人群中有效，还需要探寻其它针对鳞癌的有利靶点。

第三，抗体有别于ADC，这是我经常提到的概念，关于EGFR/cMET的双特异抗体埃万妥单抗的MARIPOSA研究，针对EGFR阳性（Ex19del或Ex21 L858R突变）局部晚期或转移性NSCLC患者，埃万妥单抗联合lazertinib对比奥希替尼和lazertinib单药一线治疗的疗效。在无进展生存期方面和总生存期方面，埃万妥单抗都表现出具有统计学和临床意义的改善。体现这一双抗的开发价值。但EGFR/cMET双特异抗体，跟EGFR/cMET ADC机制并不相同。EGFR/cMET ADC为靶向化疗，而EGFR/cMET双特异抗体是通过阻断靶点本身的机制，同时引起NK等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。ADC和抗体，是有明显区别的，在很大程度上并不等同。但同样都具有很大的开发价值。后续，埃万妥单抗联合lazertinib进一步联合化疗或者ADC，也会成为治疗该类患者的重磅利器。

肺癌作为全球范围内超大适应症，人数多，但类型也极其复杂，从其中一个点主攻，走到全球前列也非常有希望。

作为同为TROP2靶点科伦和默沙东旗下的SKB264（MK-2870），TROP2 ADC势头也正猛，目前已开展第七项临床（来自医药笔记统计）：

• 针对EGFR突变阳性的、且经过免疫治疗和化疗后进展的非小细胞肺癌，MK-2870-004，556例；

• 晚期子宫内膜癌，MK-2870-005，710例；

• PD-L1高表达（TPS≥50%）转移性非小细胞肺癌，MK-2870-007，614例；

• 针对EGFR突变阳性的、经免疫治疗进展的非小细胞肺癌，MK-2870-009，520例；

• 单药或联合Keytruda治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的全球三期临床试验，MK-2870-010，1200例；

• SKB264（MK-2870）+Keytruda vs Keytruda用于辅助治疗既往接受新辅助Keytruda与含铂双药化疗且手术后未达到病理完全缓解的NSCLC患者（可切除的II期-IIIB期（N2）），MK-2870-019，780例；

• 注册全球三期临床MK-2870-015，用于治疗复发性或转移性胃癌

TROP2作为泛肿瘤靶点，有很高的表达量，但是唯一的缺陷是存在一定靶向毒性，影响治疗窗口的进一步提高。尽管如此，在很多肿瘤上也已表现了不错的数据。如果未来能通过抗体的改造或者多抗的设计规避或者减弱TROP2靶点所带来的毒性，将更有所作为。

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