聚焦靶点BRAF，专家：双靶联合精准治疗肺癌与黑色素瘤

2024年4月15-21日是第30个全国肿瘤防治宣传周。

随着医学技术的不断进步，癌症治疗已经迈入了一个全新的时代。在我国，肺癌和黑色素瘤虽属于不同病理类型的恶性肿瘤，但随着医学研究发现，两者的一个罕见共性悄然显现——BRAF V600基因突变。尽管这一突变的发生率相对较低，但在我国庞大的患者基数下，其临床意义不容忽视。

近年来，针对这两种癌症中罕见靶点BRAF V600突变的精准靶向治疗，为患者带来了新的希望。近日，澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访了北京大学肿瘤医院主任医师、博士生导师、教授郭军和同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任教授周彩存，就肺癌和黑色素瘤的精准治疗进行探讨。

BRAFV600突变影响两大恶性肿瘤

黑色素瘤是一种由异常黑色素细胞过度增生引发的恶性肿瘤，近年来在全球各地区呈快速增长趋势。黑色素瘤虽然在我国属于相对少见的恶性肿瘤，但其病死率高、发病率呈上升趋势的特点引人警觉。

郭军教授指出，据估计，我国每年新增约2万例黑色素瘤患者，患病的人数在10万左右。尽管黑色素瘤在我国属于少见恶性肿瘤，但病死率高，且发病率逐年上升。特别是那些由BRAF V600基因突变导致的黑色素瘤患者，占到了总患者数的25%左右。

我国黑色素瘤与欧美白种人差异较大。“欧美的黑色素瘤特别是澳大利亚的黑色素瘤已经很明确跟过度的紫外线暴露、紫外线的照射是密切相关的，中国的黑色素瘤大部分起源于手脚，手指、手指甲、脚趾、脚底，这些大概50%以上叫肢端黑色素瘤。还有大概25%的患者是黏膜型黑色素瘤，起源于鼻腔、口腔、食道、结直肠、阴道、尿道这些部位。所以，中国的黑色素瘤75%是肢端和黏膜。”郭军介绍。

此外，郭军表示，对于中国的黑色素瘤患者来说，免疫治疗的效果对于肢端和黏膜这两种亚型效果一般，且在我国这两种亚型恶性程度高，基因突变尤其是BRAF基因突变占比大概在25%左右，对于这部分患者来说，寻找有效的治疗策略尤为重要。

对于BRAF基因突变导致的另一个恶性肿瘤肺癌来说，肺癌已成为我国第一大癌症。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球癌症统计数据显示，我国的肺癌发病率和死亡率居世界首位。数据显示，2022年我国肺癌新发病例 106.06万，占全部恶性肿瘤的22.0%，死亡 73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5%。而非小细胞肺癌NSCLC是肺癌中最常见的病理类型，占所有肺癌的85%。

周彩存介绍，肺癌不容易早期发现，很多患者一旦发现就属于中晚期，预后很差，主要原因是因为肺癌早期往往没有症状，发病比较隐蔽。根据2023年最新版非小细胞肺癌NCCN指南推荐，NSCLC肺癌患者应检测的靶点为EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET、HER2及PD-L1。非小细胞肺癌发生突变频率较低的有MET、BRAF、NTRK、RET及EGFR20号外显子插入突变等，也被称为少见或罕见突变。

其中，BRAF突变是晚期非小细胞肺癌的少见驱动基因，属于肺癌不良预后因子，总生存期较短，化疗和免疫治疗对BRAF V600突变人群均疗效有限，临床获益并不理想。BRAF突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用，所以，有BRAF突变也意味着肿瘤侵袭性强、预后差。“虽然BRAF V600突变在非小细胞肺癌中的发生率相对较低，约为2%—4%，但鉴于我国庞大的人口基数，这一数字依然不容小觑。BRAFV600突变的患者往往面临着更高的复发转移风险和无进展生存期短的挑战。”周彩存说。

精准靶向治疗开启治疗新曙光

罕见靶点BRAF V600基因突变导致的非小细胞肺癌和黑色素瘤虽然占比较少，但在庞大的人口数量下也值得重视。面对BRAF V600突变这一“少见”但重要的治疗靶点，推广精准靶向治疗理念，对于提升患者治疗信心、优化临床决策至关重要。

郭军表示，在国外，目前无论是黑色素瘤患者术后辅助治疗还是转移后的一线、二线治疗，主要是以免疫治疗为主，而对于中国的黑色素瘤患者来说，免疫治疗的效果对于肢端和黏膜这两种亚型效果一般，不像国外表现得那么优异，所以我们对中国的黑色素瘤这种特殊的亚型来说，往往是采用了联合方案，比如说靶向+免疫，比如说化疗+免疫等等类似这样的一些联合的治疗方案。

“对于有BRAF突变的患者D+T双靶治疗是占有绝对的优势。一般来说，假如这个病人有BRAF突变，我们在辅助治疗阶段可能就采用了达拉非尼+曲美替尼(简称“D+T”)来预防出现新的转移播散。如果是已经出现了转移的，那么一般来说我们推荐D+T作为一线进行治疗，假如将来D+T失败以后才考虑免疫治疗。”郭军表示，对于黑色素瘤患者，无论是不可切除或转移性黑色素瘤，还是III期黑色素瘤患者的术后辅助治疗，这一方案都展现出了良好的治疗效果。

周彩存表示，肺癌治疗以前主要是以化疗为主，但化疗疗效非常有限的，安全性也不高，所以这类病人中位生存期在1年左右。对肺癌病人来讲，找到驱动基因尤其是罕见、少见靶向驱动基因是诊疗中的关键，肺癌主要通过标准化指导下的个体治疗，或者称为精准治疗来提高生存期。

“找到这些少见靶点采用靶向治疗以后，病人治疗的安全性、不良反应要比化疗要低，比如BRAF V6000突变的病人，我们现在有一个组合可以用于这些治疗，就是达拉非尼加曲美替尼，用上去以后，它的疗效超过60%的患者生存期超过1年，目前在国内已经进入了医保，病人的可及性也增加。”周彩存说。

此外，郭军提到，预防黑色素瘤，第一是量避免过度的紫外线暴晒，这是预防黑色素瘤很重要的一点。第二，结合中国的实际情况，东亚人群更多的是肢端和黏膜，所以早发现、早诊断、早治疗非常重要，如手脚的外伤长期不愈合，这种情况就要引起高度警惕。第三，要有意识和警觉性。对于身上的痣特别是手掌、脚掌、足趾出现的痣要密切关注，如果出现刚才快速增大、颜色不均一、边缘不整齐甚至是破溃，应该找专业的医生尽快做出早期的诊断，早期处理。