吸入制剂：干粉吸入器（DPI）简析

1、吸入制剂介绍

肺组织相对表面积大，有大量血液供应且是高渗的，利于药物的局部沉积和吸收，因此肺部给药在临床治疗中有着举足轻重的作用。肺部给药不仅对小分子药物有效，对大分子药物（包括多肽和蛋白质）也同样起作用。与口服比，肺部给药绕过了首过代谢，确保了药物的快速吸收，并且肺部有较低的酶活性，对药物的破坏较低。

图注：肺部给药的药物吸收原理

常用的肺部给药方式有多种，包括： 雾化器、加压计量吸入器（pMDI）和干粉吸入器（DPI）等。 每种方法都各有优缺点。 如，雾化器需要压缩空气源，而 pMDI 需要推进剂，并面临包括沉降、结晶和高速剂量消除在内的挑战。

图注：不同类型的肺部给药装置

DPI将微粉化的药物颗粒（1-5 μm）与较大的载体赋形剂（如乳糖、甘露醇或山梨糖醇）相结合，利用患者自身的呼吸来增强理化稳定性和更深的肺沉积，它使用便捷且刺激性小，符合患者要求，对冷链无额外需求，因此适合大规模推广。 然而，其粉末剂型为DPI的设计带来了独特的挑战，需要最佳的气溶胶特性和肺递送曲线，这对制剂配方和设备的设计提出了严苛的要求。

图注：DPI给药的原理示意图

2、药物在肺部沉积和吸收的基本原理

2.1 药物颗粒在肺部的沉积受几个生物物理因素的影响：

• 药物颗粒的空气动力学特性（包括，尺寸、真实密度、吸湿性、形状和电荷等）；

• 患者的呼吸模式（如，流速、通气量和吸气结束时屏气的持续时间等）；

• 呼吸周期内气溶胶脉冲传递的时间；

• 患者气道的结构形态变异；

2.2 药物气溶胶颗粒在呼吸道壁上的沉积受三种力的控制：

图注：药物颗粒沉积的动力学原理

布朗扩散是小于 0.5 μm 颗粒的主要机制；重力沉降，适用于大于 0.5 μm 的颗粒；惯性碰撞，主要发生在大于 5 μm 的颗粒上。另外，在沉积中药物颗粒和肺壁之间的拦截和静电作用也会起一定作用。

• 扩散（diffusion）是气溶胶颗粒在布朗运动的驱动下在气体中的随机运动，这种无序的运动受颗粒直径的影响，较小的颗粒通过扩散在肺部沉积的可能性更大，停留时间更长。

• 沉降（sedimentation）是由于颗粒自身重力而发生，主要影响粒径范围1-5μm的颗粒，且与颗粒直径成正比，并随着空间尺寸的减小而增加（因此，通过沉降作用在肺泡中沉积的颗粒要多于支气管中的）

• 碰撞（impaction）是由于惯性而发生的，其作用很大程度上取决于颗粒大小，受颗粒的空气动力学直径、气流速度和气道结构的影响。较大的颗粒（>5 μm）由于更大的惯性更容易沉积，而较小的颗粒（≈0.5 μm）更有可能遵循气流的方向。

3、开发DPI递送系统的考量

开发肺部递送DPI系统，需要考量药物制剂和吸入装置两个方面。理想的DPI应便携易用且成本可控。可容纳多个剂量并包含剂量视听指示器，该装置应在整个生命周期始终如一地提供准确且可重复的剂量，并最大限度地减少因口咽沉积和呼气造成的损失。另外，药物制剂的理化性质也必须稳定，其粒径应利于有效输送到肺部。药物成分和设备成分之间的相互作用。

3.1制剂考量

3.1.1颗粒大小

药物和载体的粒径对DPI的雾化有重要影响。研究表明，较小的粒径可提高DPI输送药物的可吸入部分。然而，这需要权衡剂量均一性和口咽沉积的增加。载体颗粒的物理特性（如形态、密度、几何直径和表面纹理）是调整气溶胶粒径的关键。

图注：DPI药物颗粒的制剂考量

3.1.2颗粒形状或形态

颗粒形状和形态对进入肺组织深部药物的疗效有非常显著的影响。这些因素会影响气溶胶的阻力和终端速度，从而影响呼吸道中的沉积。研究表明，特定形状的载体颗粒能有效地将药物输送到较小气道，增强肺部药物沉积。特别是低密度、花粉状的载体颗粒由于其药物结合能力延长而增加肺沉积。

量化颗粒形状的关键参数包括伸长率（ER）、平整度比（FR）、圆度、形状因子（F 形）、角度和表面因子（F表面）。这些通常使用扫描电子显微镜（SEM）、光学显微镜或其他成像方法进行测量。

ER 和 FR 在估计形状特性时尤为重要。ER评估颗粒的不规则性和伸长率，具有更细长或不规则的形状，或更粗糙的表面，从而产生更高的 ER 值。FR表示颗粒平整度，高 FR 对应于更平坦的表面。

3.1.3 表面粗糙度

颗粒表面粗糙度也是影响深部肺递送的关键因素，有效的肺部递送取决于药物和载体粘附并随后从载体解离的能力。

药物颗粒和载体之间的相互作用很大程度上取决于表面接触面积，而表面接触面积又取决于载体的固有表面粗糙度。这种粗糙度分为三类。首先，微米级的颗粒接触区域广泛，使得微粉化药物颗粒的粘附性更强，但分离效率降低。其次，纳米级载体提供了许多药物结合位点，吸入过程中更容易释放药物。最后，表面光滑的载体粗糙度低，药物粘附增强，但药物解离比较复杂。因此，纳米级载体因为具有高效的药物结合和释放动力学，被认为是DPI制剂的最佳选择。

3.2 DPI 设备的设计考量

3.2.1胶囊支架和打开的机制

在DPI设备设计中，胶囊支架和打开机制是药物递送初始阶段至关重要的因素。在打开过程中，支架应牢牢固定胶囊，打开时会在胶囊刺开一个孔口，粉末通过该孔口释放，打开机制必须确保每次释放的粉末完整且一致。

图注：不同的DPI设备的胶囊打开及药物解聚原理。A.Spinhaler®；B. Rotahaler®； C. Turbuhaler®；D. Easyhaler®； E. Aerolizerand®； F. Diskus ® inhalers。

DPI分为单剂量和多剂量吸入器，它们的胶囊打开机制各不相同：

单剂量吸入器

• Spinhaler® 采用穿刺技术。在高流速下，叶轮和胶囊会受到吸入空气的鼓动，从而导致机械流化。由于胶囊上的压差，毛细管流化对此进行了补充，这使得粉末可以沿着胶囊壁排出并通过穿孔排出。。

• Rotahaler® 是一种呼吸驱动装置，旋转装置底座可以将胶囊分成两半，随后释放粉末。患者深吸气，将粉末沉积到呼吸道中。

• Easyhaler®是一种单胶囊装置，按下按钮即可刺穿胶囊。由于压力梯度很大，粉末通过毛细管流化释放，气流中胶囊的鼓动有助于排空粉末。

多剂量吸入器

• Turbuhaler® 含有多达200 剂的药物。该装置通过扭转底座将药物分配到可旋转的圆盘上，该圆盘在剂量器中具有细孔。刮掉多余的粉末，并在患者吸入过程中产生的湍流气流的推动下，将将计量剂量输送到吸入通道中。

• Asmanex Twisthaler® 设计用于在逆时针扭转彩色基座取下盖子后输送莫米松（一种吸入皮质类固醇）。该动作加载单个计量剂量，该剂量在湍流气流的帮助下通过设备吸入，和 Turbuhaler® 类似。

• Diskhaler® 是一种多剂量吸入器，具有一种可旋转的圆盘形泡罩包（Rotadisk）包含4-8 个单位的剂量。折叠引擎盖会刺穿泡罩包装，释放用于吸入的配方。

• Diskus® 是一种多剂量吸入器，在铝箔条上的口袋中容纳 60 剂。通过剥离箔片来释放每个剂量，用过的泡罩和盖子箔片被收集在设备内进行处理。

• Easyhaler® 含有200 单位剂量的乳糖药物混合物。它依靠重力计量，在摇晃的辅助下，将药物从容器转移到计量缸。按下顶盖可旋转气缸，将粉末剂量释放到吹嘴中。

3.3 气溶胶产生机制

在吸入装置中，流化粉末和固体粉末间的相互作用对于粉末运动至关重要，通过静态特性、膨胀、流化和去团聚来评估气溶胶特性，视频可以直观的看到这个动态。

流化是药物干粉与空气接触后的分散，可通过空气动力学方法（如剪切力、气体辅助或毛细管作用）或机械方式（如振动和撞击）发生。 随后的步骤是去团聚，涉及流化粉末与空气的相互作用，这导致药物颗粒与载体分离，从而形成初级的可吸入颗粒，这一阶段需要湍流剪切和惯性（如振动、碰撞和离心）驱动。

图注：药物颗粒收到的几种不同的力示意图

DPI 有三个主要组件：进气口、粉末容器和药物输送口。当雾化时，颗粒会遇到自体力（通过重力和电磁作用，影响颗粒的质量）和表面力（单位面积的力，包括剪切应力和切向应力）的作用。

粉末脱凝所必需的机械力产生机制各异，如，Spiros® 吸入器采用电池供电的叶轮将流动中的粉末雾化；气动力通过压缩气体产生动力；利用胶囊进行预计量的 DPI 依靠机械振动来解聚粉末；Oriel Therapeutics，Inc.的多剂量吸入器使用压电聚合物材料用于含粉末的泡罩，吸入触发水泡的电源，引起聚合物振动并分配剂量；电场和磁场利用颗粒的高电荷质量比，为微粉化粉末颗粒的解团聚提供了独特的动力机制。

4、吹嘴和网格的设计

在设计DPI的吹嘴时，患者的人体工程学是最重要的，既能方便操作，又能有效引导颗粒。大多数吸入器采用圆形或半圆形设计，确保舒适安全地贴合患者的口腔。尽管吹嘴中空气通道的大小对颗粒分散和体外肺沉积的影响很小，但横截面积对于制剂递送至关重要，较大的横截面积会降低颗粒速度，从而减少颗粒在口腔中的沉积。

图注：DPI元件结构示意图

位于粉末储罐和出口间的筛网是基于胶囊的 PI的关键组件，该结构用于防止破损的胶囊碎片进入患者的口咽，从而降低局部刺激或吸入阻塞。然而，筛网的存在会减少切向气流分量，可能导致粉末滞留在吹嘴内。网格通过粉末撞击帮助颗粒解聚，并对齐离开旋转室的气流。

5、监管考量

吸入产品（如pMDI、DPIs和雾化器）受FDA、EMA监管的约束。根据 21 CFR 3.2（e），pMDI 和DPI 被归为药物-器械组合产品，受药品和器械cGMP 的约束（21 CFR 第 4 部分）。

这些指南关注的重点是设计控制（21 CFR 820.30），必须要证明药物和设备成分之间无相互作用，确保是安全有效的。

6、展望

通过DPI将药物输送到肺部是一种非常有效的药物递送手段，与传统剂型相比，在具有特定的优势，这些药物可能在局部或全身有效，可用于治疗慢性和急性疾病。

新设备技术、颗粒工程方法和更好的辅料的出现为开发越来越有效的 DPI 产品铺平了道路。2023 年DPI市场规模为204.4 亿美元，预计到2030 年将达到 269.0 亿美元，在 2024-2030 年的预测期内以4% 的复合年增长率增长。