求解更要“优”解｜挑战多线！优替德隆为多线经治的乳腺癌脑转移患者带来获益

导语

随着诊疗水平的进步，晚期乳腺癌患者预后得到了显著改善，但随着治疗时间的延长，越到后线的患者发生脑转移的风险越高[1]。其中HER2+晚期乳腺癌患者在疾病过程中脑转移的发生率在25%~50%，一旦发生脑转移，患者整体预后较差，中位生存期（OS）仅13个月[2,3]。然而目前关于脑转移的药物治疗效果并不理想，化疗作为乳腺癌治疗的基础治疗方式，可单独使用或与其他治疗方式联合使用，起到快速控制病灶的作用[4]。不过传统化疗药物由于其分子特性，不易透过血脑屏障，因此目前临床上仍亟需可以有效控制脑转移的新药或新的药物组合方案[5]。

优替德隆作为我国自主研发的新型微管抑制剂，是近十几年来全球唯一获批的具有新型分子结构的微管抑制剂，为单药化疗方案和需联合化疗的方案带来了新选择[6,7]。在优替德隆临床前研究中发现，优替德隆在脑组织中血药浓度较高，能透过血脑屏障。目前多项优替德隆联合方案治疗乳腺癌脑转移患者的研究正在开展[8,9]。

本期江南大学附属医院张颖教授将为我们分享一例优替德隆联合方案治疗发生脑转移的HR+/HER2+晚期乳腺癌诊疗病例，并邀请到江南大学附属医院吴小红教授深入剖析病例，为我们分享HR+/HER2+晚期乳腺癌合并脑转移的诊疗思路。该患者发生肺转移后，接受过多线化疗、靶向治疗等，在晚期治疗过程中新发脑转移。在颅内立体定向放射治疗（SBRT）、长春瑞滨+奈拉替尼+伊尼妥单抗方案和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）方案治疗再次进展后，患者于晚期七线开始接受优替德隆联合抗HER2靶向治疗和抗血管生成治疗，很快获得了部分缓解（PR），至今仍维持PR，目前无进展生存期（PFS）超过5个月。

病例分享

专家简介

张颖 教授

• 江南大学附属医院 肿瘤内科 副主任医师

• 江苏省社会办医疗协会甲乳专委会 委员

• 无锡市抗癌协会乳腺癌专委会 委员兼秘书

• 肿瘤内科教学秘书

1. 患者基本信息

患者，女，66岁，已绝经。因发现右乳肿物来院就诊。否认高血压糖尿病等慢病史，否认肿瘤家族史。

2. 早期治疗

手术治疗

• 2015年9月2日患者行右乳癌改良根治术。术后病理提示：右乳腺浸润性导管癌Ⅱ~Ⅲ级，大小4*2.5*2cm，脉管见侵犯，右腋窝前哨淋巴结（1/4）见癌转移，完善腋窝淋巴结清扫，其余腋窝淋巴结（0/21）未见癌转移；免疫组化提示：浸润性癌ER（弱+，约10%），导管原位癌ER（弱~中+，约30%），PR（-），HER2（2+），Ki-67（+，约40%）；FISH检测提示HER2基因扩增。病理分期：pT2N1M0 ⅡB期。分子分型：Luminal B型（HER2阳性）。

术后辅助治疗

• 辅助化疗：行表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类（EC-T）方案化疗共8个周期。

• 辅助靶向治疗：行曲妥珠单抗靶向治疗1年。

• 辅助放疗：放射剂量50Gy/25Fx。

• 辅助内分泌治疗：行阿那曲唑内分泌治疗（至2018年7月）。

复查

• 2018年7月完善胸部CT，提示：双肺转移。无病生存期（DFS）34个月。

3. 晚期治疗

晚期一线

• 2018年7月，开始行卡培他滨+曲妥珠单抗+依西美坦方案治疗，治疗过程中最佳疗效评估为PR。

• 2020年9月，复查提示：肺转移灶进展，PFS 26个月。

晚期二线

• 2020年9月，开始行卡培他滨+吡咯替尼方案治疗，治疗过程中最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。

• 2021年11月，复查提示：肺转移灶进展，PFS 14个月。

晚期三线

• 2021年11月，开始行长春瑞滨+伊尼妥单抗方案治疗，疗效评估为疾病进展（PD）。

• 2022年1月，复查提示：肺转移灶进展，PFS 2个月。

晚期四线

• 2022年1月，开始行白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案治疗共6个周期，后继续行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，治疗过程中最佳疗效为PR。

• 2022年8月22日，复查提示：新发脑转移（左侧尾状核头部、右额叶转移），肺转移灶稳定，PFS 7个月。

晚期五线

• 2022年8月24日，开始行颅内SBRT，放射剂量30Gy/5Fx（隔日一次）。行长春瑞滨+奈拉替尼+伊尼妥单抗方案治疗。

• 2023年4月，复查提示：肺转移灶进展，PFS 8个月。

晚期六线

• 2023年4月10日，开始行T-DM1治疗共8个周期，治疗过程中最佳疗效评估为PR。

• 2023年10月，复查提示：脑转移灶进展，肺转移灶稳定，PFS 6个月。

晚期七线

• 2023年10月17日，开始行优替德隆+伊尼妥单抗+吡咯替尼+贝伐珠单抗方案治疗。目前已使用7个周期，仍在治疗中，疗效评估为PR，PFS＞5个月。

图1 优替德隆联合方案治疗疗效评估

4. 治疗回顾

图2 诊疗过程回顾

专家点评

专家简介

吴小红 教授

• 主任医师、教授

• 江南大学附属医院肿瘤内科

• 中国抗癌协会第二届CMUP专业委员会委员

• 江苏省抗癌协会淋巴瘤学组副主任委员

• 江苏省老年医学学会肿瘤学分会副主任委员

• 江苏省老年学会健康教育与促进专委会副主任委员

• 江苏省社会办医疗机构协会甲乳专业委员会副主任委员

• 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺肿瘤学组成员

• 无锡市抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

该患者为HR+/HER2+乳腺癌，在接受辅助内分泌治疗期间发生肺转移，随后经多线化疗联抗HER2靶向治疗之后，患者新发脑转移。脑转移的治疗一直是乳腺癌诊疗的难点之一，主要是因为血脑屏障的存在限制了药物治疗效果[1,10]。对于乳腺癌患者而言，一旦发生脑转移，整体预后较差，OS仅为3~23个月[1]。因此乳腺癌领域迫切需要研发和探索新的药物和新的治疗组合方案来解决这一临床难题。

该患者在出现新发脑转移后，开始行SBRT治疗，并给予长春瑞滨+奈拉替尼+伊尼妥单抗治疗。尽管患者的脑转移灶得到了控制，但肺部转移灶再次发生了进展。近年来，以T-DM1、德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌领域备受瞩目[1,11,12]。KAMILLA研究显示，基线时存在脑转移的患者接受T-DM1治疗，最佳总体疗效（BOR）为21.4%，中位PFS为5.5个月[11]。该患者在T-DM1治疗期间肺内转移灶得到有效控制，最佳疗效为PR。不过遗憾的是，患者在6个月后脑转移灶再次进展。此时对于该患者来说，后线治疗选择比较有限，不仅要考虑适合的靶向治疗方案，也要考虑联合应用的化疗药物。

优替德隆是我国自主研发的新一代微管抑制剂，能够突破紫杉类耐药机制，为紫杉类治疗失败的患者带来显著的疗效获益[6,7]。2023年ESMO大会上公布的IPU研究最新数据表明，优替德隆+伊尼妥单抗+吡咯替尼治疗HER2+晚期乳腺癌的客观缓解率（ORR）为79.3%，疾病控制率（DCR）为93.1%，与指南推荐标准方案的ORR相近[13]。该研究的中位PFS目前尚未达到，不过也证明优替德隆+伊尼妥单抗+吡咯替尼这一中国配伍可为HER2+乳腺癌患者带来全新的治疗选择。

考虑到该患者存在脑转移，因此在制定治疗方案时，也要充分考量该方案是否可有效控制脑转移灶。优替德隆的前期研究表明，优替德隆在脑组织中可保持高药物浓度，这预示着优替德隆在乳腺癌脑转移的防治潜力[8]。UTOBIA-BM研究进一步证实了优替德隆在脑转移患者中的优异疗效，该研究入组患者在接受优替德隆+依托泊苷+贝伐珠单抗治疗6个周期后，再继续接受优替德隆+贝伐珠单抗维持治疗[9]。2023年ESMO大会公布的UTOBIA-BM研究最新结果表明，入组患者的脑转移灶ORR可达到73%[9]。目前该研究中位PFS尚未达到，不过从ORR数据上也可看出，优替德隆和抗血管生成药物的联合应用在乳腺癌脑转移患者中的优异疗效。

基于以上研究结果，该患者在晚期七线开始接受优替德隆+伊尼妥单抗+吡咯替尼+贝伐珠单抗治疗。从疗效评估结果来看，患者在接受优替德隆联合方案治疗1个月后，脑转移灶就明显缩小，获得了PR的疗效，并在后续治疗中持续PR，治疗至今已获得超过5个月的PFS。回顾诊疗流程，该患者在前线接受抗HER2靶向治疗联合化疗时，仍可获得较长的PFS，不过在三线接受长春瑞滨+伊尼妥单抗治疗2个月后就发生了PD。对于该患者来说，此时针对转移灶进行穿刺以明确乳腺癌的表型是否发生变化或许是更好的选择。不过目前对于该患者来说，期待她可以从优替德隆联合方案中持续获益，尽可能延长生存。若患者后续再次PD，也建议可以进一步完成转移灶的病理活检检查，并指导后续治疗。

参考文献：

[1] Chen Q, Xiong J, Ma Y, et al. Systemic treatments for breast cancer brain metastasis[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 12: 1086821.

[2] Borges V F, Ferrario C, Aucoin N, et al. Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(9).

[3] Zimmer A S, Van Swearingen A E D, Anders C K. HER2‐positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape[J]. Cancer Reports, 2020, 5(4): e1274.

[4] Guo L, Kong D, Liu J, et al. Breast cancer heterogeneity and its implication in personalized precision therapy[J]. Experimental Hematology & Oncology, 2023, 12: 3.

[5] Lu Y, Chen X, Liu X, et al. Endothelial TFEB signaling-mediated autophagic disturbance initiates microglial activation and cognitive dysfunction[J]. Autophagy, 19(6): 1803-1820.

[6] Xu B, Sun T, Zhang Q, et al. Efficacy of utidelone plus capecitabine versus capecitabine for heavily pretreated, anthracycline- and taxane-refractory metastatic breast cancer: final analysis of overall survival in a phase III randomised controlled trial[J]. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(2): 218-228.

[7] 李晓, 孙莹, 孙增先, 等. 优替德隆用于二线及以上转移性乳腺癌的研究进展[J]. 药物流行病学杂志, 2022, 31(10): 700-704.

[8] Gangloff A, Hsueh W A, Kesner A L, et al. Estimation of paclitaxel biodistribution and uptake in human-derived xenografts in vivo with (18)F-fluoropaclitaxel[J]. Journal of Nuclear Medicine: Official Publication, Society of Nuclear Medicine, 2005, 46(11): 1866-1871.

[9] Shi Y, Wang P, Zhu Y, et al. 401P Utidelone in combination with etoposide and bevacizumab in HER2-negative breast cancer with brain metastasis (UTOBIA-BM): A prospective, single-arm, phase II trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S349-S350.

[10] Clark P A, Sriramaneni R N, Jin W J, et al. In situ vaccination at a peripheral tumor site augments response against melanoma brain metastases[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2020, 8(2): e000809.

[11] Montemurro F, Delaloge S, Barrios C H, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA, a single-arm phase IIIb clinical trial☆[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(10): 1350-1358.

[12] Fu Z, Li S, Han S, et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022, 7: 93.

[13] Cao H, Sun T, Li Z, et al. 436P Preliminary results from a prospective study of inetetamab in combination with pyrotinib and utidelone for HER2-positive metastatic breast cancer (IPUtrial)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S365.

编辑：River

审校：Sunny

排版：KIKI

执行：

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。