史美祺、卢凯华、吕镗烽教授：全方位探索，谷美替尼引领MET异常NSCLC精准治疗之路

前言

在非小细胞肺癌（NSCLC）的病因学中，MET基因被认定为关键的致癌驱动基因之一。它不仅与肿瘤的发生发展密切相关，还是EGFR-TKI治疗后患者出现获得性耐药的常见机制。因此，MET基因已成为继EGFR、ALK之后，NSCLC治疗领域的重要分子靶点。近些年，针对肺癌的MET靶点研究取得了飞速进展，一系列创新的发现和治疗策略的出现，正为肺癌的精准诊疗描绘出一幅新的蓝图。因此，医脉通特邀请江苏省肿瘤医院史美祺教授、江苏省人民医院卢凯华教授以及南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授针对MET异常NSCLC的诊断和治疗做深入的解读和探讨。

检测至关重要，院内院外共同推进高质量MET异常检测

NSCLC的MET异常主要包括MET 14外显子跳跃突变（METex14跳变）、MET基因扩增及MET蛋白过表达。卢凯华教授介绍，NSCLC中METex14跳变的发生率为0.9%～4.0%；原发MET基因扩增的发生率为1%~5%，继发MET基因扩增在EGFR-TKI耐药患者中发生率为5%~50%，在ALK-TKI耐药患者中发生率约为13%；MET蛋白过表达的发生率为13.7%~63.7%1。目前已有针对METex14跳变的多个靶向药物上市，而且，通过研究发现，MET扩增和MET蛋白过表达在MET-TKI临床治疗中作为生物标志物具有重要指导价值。因此，临床中要重视对NSCLC中MET异常的检测和诊断。

对于MET异常的检测，主要方法包括IHC、FISH、RT-qPCR、Sanger测序、二代测序等。卢凯华教授分享到，临床中METex14跳变的检测方法可采用Sanger测序、RT-qPCR、二代测序等；MET基因扩增可采用FISH和二代测序进行检测，其中FISH是检测MET基因扩增的金标准。MET蛋白过表达则通过免疫组化法（IHC）进行检测1。

目前，MET异常的检测既可以在院内检测也可以通过院外的检测机构进行，当然这两种检测各有优缺点。史美祺教授表示，院外检测能力强，技术更新快，但同时，会因监管力度不足而出现检测公司泛滥成灾、良莠不齐、收费标准难以统一等诸多问题。院内检测的优势是更便捷，且易于获得患者的信任，但因服务人数少、体量小，技术更新迭代能力弱而无法及时满足临床的最新需求。史美祺教授认为，监管部门可结合院外及院内检测的优劣势对当前检测现状进行合理地优化。例如设立可同时覆盖多地区或多家医院的检测中心，通过监管部门的定期考核、检查等方式确保其检测的规范性和可靠性。这样既节省了人力成本又保证了技术的不断更新，最终更好地为患者提供精准的检测结果。

全新结构，精准靶向，谷美替尼树立晚期METex14跳变NSCLC全面获益新标杆

METex14跳变预示着疾病的恶性程度更高，预后更差。这部分患者进行化疗、免疫治疗、甚至是多靶点TKI治疗的疗效都相对有限。既往临床研究结果显示，METex14跳变肺癌患者接受一线化疗的中位OS只有6.7个月2。而免疫治疗面对这类患者也仅能带来1.9个月的中位PFS3。MET-TKI如谷美替尼等的出现，才彻底改变了METex14跳变NSCLC患者的治疗实践，使其生存得到极大改善。

吕镗烽教授介绍，谷美替尼是一种新型、高效、高选择性的口服MET-TKI，与同类型MET-TKI相比具有全新的化学结构，对c-MET激酶有更高的选择性。谷美替尼的GLORY研究显示，其对经治和初治患者的疗效均有不俗表现（表1），此外，2024年，谷美替尼又成功入围国家医保目录，是目前国内唯一可以全线医保报销的MET-TKI，大大提高了我国METex14跳变NSCLC患者的可及性。

此外，脑转移在METex14跳变人群中的发生率一直居高不下，是预后不良因素之一。谷美替尼可穿透血脑屏障，药物相互作用更少，适用于出现脑转移、伴有基础疾病的NSCLC患者，为这类病人提供了更好的治疗选择，史美祺教授补充说道。

表1. GLORY研究BIRC评估的疗效

治疗MET扩增 NSCLC患者，Ⅰb型精准MET-TKI或成更优选择

随着对MET信号通路研究的日益深入，MET基因扩增的检测和治疗也越来越受到临床的重视。卢凯华教授介绍，《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》指出，MET扩增可采用FISH和NGS进行检测。当MET/CEP7≥2时，判断为局部扩增；当MET GCN≥5且MET/CEP7<2时，判断为多体。

虽然原发性MET扩增较少见，但继发性MET扩增非常常见，给临床治疗带来了极大的挑战。吕镗烽教授指出，国内尚无针对MET扩增的药物获批，但越来越多临床试验已证实原发/继发MET扩增的NSCLC患者可从MET-TKI+EGFR-TKI的联合策略或MET/EGFR双抗中获益，实现精准治疗。

SCC244-203研究是一项开放标签，单臂，多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在探索谷美替尼联合奥希替尼用于EGFR-TKI耐药伴MET扩增NSCLC的疗效和安全性。研究纳入既往接受过EGFR-TKI单药治疗的不可手术/放疗的ⅢB/ⅢC期或转移性NSCLC患者。初步结果显示，Ib阶段30例患者ORR可达60%，中位PFS为6.9个月，中位DoR为5.8个月。Ⅱ期阶段中接受一代或二代EGFR-TKI治疗后进展且T790M阴性患者中，ORR为73.7%，中位PFS为7.0个月，中位DoR为6.2个月。接受第三代EGFR-TKI治疗后进展患者中，ORR为36.4%。基于该研究结果，吕镗烽教授表示，联合疗法可以有效延缓EGFR-TKI耐药的发生，并能在患者出现耐药后继续获得良好的疗效。因此，要注重对EGFR/ALK-TKI耐药患者MET基因扩增状态的检测，并及时进行MET-TKI的联用。

规范检测与判读，MET-TKI联合策略在MET蛋白过表达NSCLC治疗中崭露头角

MET蛋白过表达和MET扩增并不完全相同，是潜在的生物标志物。《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》强调MET蛋白过表达在NSCLC的MET-TKI治疗中所具备的潜在价值。史美祺教授强调，特别是对于EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，推荐使用IHC进行MET蛋白过表达的检测。检测时使用循证医学证据充足的IHC检测平台、抗MET抗体和二抗检测试剂，以确保检测的有效性和准确性。

针对检测结果的判断，卢凯华教授补充到，临床通常是结合染色强度和阳性肿瘤细胞比例进行MET IHC 评分，进而判断是否存在MET蛋白过表达。MET IHC的评分分为0、1+、2+、3+ 四个等级。目前MET阳性细胞比例的阈值并无明确规定，多数临床研究纳入的标准是MET IHC评分为2+/3+。

吕镗烽教授介绍，目前对于MET蛋白过表达的研究正处于起步阶段，其中MET-TKI联合EGFR-TKI的双靶联合已初步显露头角，成为EGFR-TKI耐药后MET过表达的NSCLC患者的潜在有效选择。2023年ESMO亚洲大会报道了两项谷美替尼治疗MET蛋白过表达NSCLC的Ib期的汇总分析，纳入32例无METex14跳变，MET蛋白 IHC≥3+的患者。总体的ORR为37.5%，其中初治患者和经治患者的ORR分别为41.7%和35.0%。总体中位DoR为8.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为16.2个月。总的来说，MET过表达在NSCLC的诊疗中具有重要价值，但相应的治疗方案尚需进一步研究和探索。随着临床研究和真实世界研究的深入，MET蛋白过表达NSCLC的治疗将会更加精准、高效。

专家简介

史美祺 教授

• 主任医师，教授，硕士生导师

• 江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

• 中国抗癌协会肺癌专中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

• 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

• 江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

• 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

• 江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

• 江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

• 国际肺癌协会会员，ASCO会员
  

卢凯华 教授

• 医学博士，主任医师，教授，博士生导师

• 江苏省人民医院肿瘤中心副主任

• 卢医生肺爱之家创始人

• 国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员

• 江苏省医师协会大内科分会常委兼总干事

• 江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长

• 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺小结节分子标志物协作组常委

• 中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会常委

• 中华中医药学会血液肿瘤分会常委

• 中国老年肿瘤学会委员

• 江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员

• 江苏省老年医学学会常委

• 中华慈善总会肺癌注册医生

• 中国癌症基金会审核专家

• 国家自然基金评审专家、江苏省六大高峰人才
  

吕镗烽 教授

• 南京大学医学院附属金陵医院，主任医师，教授
  

• 呼吸与危重症医学科主任，内科教研室主任

• 南京大学、南京医科大学、南方医科大学博士生导师

• 中华医学会肺癌学组委员

• 江苏省医学会呼吸病学分会副主任委员

• 江苏省医师协会呼吸分会常委

• 江苏省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员

• 南京医学会呼吸分会副主任委员

• 美国德州理工大学访问学者

• CSCO临床数据专业委员会委员

• 《Translational Lung Cancer Research》杂志（SCI收录)副主编

参考文献：

[1] 中华医学会病理学分会等. "非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识." 中华病理学杂志 51.11(2022):10.

[2] Gow CH, et al. Lung Cancer. 2017; 103:82-89.

[3] Sabari JK, et al. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.

编辑：Echo

排版：Uni

执行：Babel

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