新机制降压药涌现，高血压治疗领域迎来曙光

近40年首例！FDA批准新机制降压药Aprocitentan上市

2024年3月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准由瑞士Idorsia制药公司与强生联合研发的降压新药阿普昔腾坦（aprocitentan，商品名Tryvio）上市。FDA批准该药与其他降压药物联合，用于治疗难治性高血压。该药的获批，引起业内人士的广泛关注，原因主要有两方面：（1）阿普昔腾坦通过抑制内皮素（ET）-1与ETA和ETB两种亚型受体的结合而降低血压，是FDA近40年来第一个批准的全新降压机制的药物；（2）可以有效地治疗血压控制不佳的难治性高血压。

市场潜力巨大！人口老龄化驱动高血压用药需求飙升

高血压是最常见的慢性非传染性疾病之一，是脑卒中、冠心病、心力衰竭、慢性肾病等多种疾病的危险因素。流行病学调查显示，截止到2012年，我国年龄≥18岁的成人高血压发病率升高至25.2%。随着社会老龄人口的增多，高血压发病率逐年升高，但高血压控制率仍然很低。高血压病的发生发展与交感神经系统亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、肾脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗及家族遗传等多种因素相关。目前，高血压的治疗仍以药物治疗为主，已上市的抗高血压药物主要包括利尿剂、钙离子通道阻滞剂（CCB）、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）等。

根据药融云数据统计，2015-2019年国内高血压市场持续扩容，至2019年达到690.92亿元（未统计中药），2020年以后，受疫情、集采等因素影响，整体市场有一定萎缩，但销量基本稳中有升。

从细分市场来看，钙通道阻断剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂为市场份额较高品类，2022年市场占比分别达到40.13%、31.03%，β受体阻断剂近年来市场份额逐步提升。未来，随着人口老龄化加剧、生活习惯进一步改变等因素影响下，以高血压为代表的慢病患者人数不断增加，抗高血压用药需求仍将稳步增长。

2015-2022年国内抗高血压药物销售额

2015-2022年国内抗高血压药物主要品类市场占比

新机制降压药涌现，高血压治疗领域迎来曙光

目前高血压的治疗仍以药物治疗为主，足剂量、长效制剂、个体化、联合应用抗高血压药物是治疗高血压的基本原则。但我国高血压患者血压达标率不高，与单药治疗疗效欠佳、药物的可耐受性及患者依从性差等因素有关，因此研发新型和新作用靶点的降压药对提高血压达标率具有重要的临床意义。目前，抗高血压药物的研发重点在于对传统降压药物的改进（如新型双通道阻断型钙通道阻滞剂、直接肾素抑制剂、双重内皮素受体拮抗剂、内皮素A型受体/血管紧张素受体亚型1拮抗剂）以及探索新作用靶点的降压药物（如新型氨基肽酶A抑制剂、钠钾离子通道转换酶抑制剂、利钠肽受体激动剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、膜金属内肽酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）等方面。

高血压领域主流在研作用机制及代表药物

根据药融云数据统计，目前全球共有1176款高血压相关研发药物（按高血压适应症统计，不包含上市阶段），其中研发活跃状态药物共计310款，占比达26.36 % ，IND及以上阶段药物112款，占比达9.52% ，值得一提的是，处于研究终止、研究暂停、无后续进展报道、撤市等非活跃状态的药物共866款，占比高达73.64%。然而，近年来，随着高血压基础研究和治疗等方面的不断深入，国内外诸多对新型降压药物靶点的研究已取得较大进展，并陆续有用于高血压治疗的新药获批，为该领域的发展带来新的曙光。因篇幅有限，本文总结和归纳了几种值得关注的新作用机制的药物研发进展，供参考。

1.ETA/ETB双重内皮素受体拮抗剂

内皮素（ET）是由 21 个氨基酸组成的血管收缩肽，有三种类型，即 ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受体ETA 和 ETB，这两种受体具有非常明显的相互拮抗效应。ET-1 作用于 ETA 既能引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩，也能激活 RAAS，刺激儿茶酚胺释放。ETA 激活后会诱导血管收缩，而ETB 激活后能够激发内皮舒张因子释放，产生血管舒张效应，抵消ETA的缩血管作用。

目前关于ET受体拮抗剂（ERAs）相关研究显示，ERAs可以分为两种类型，即选择性ERAs和非选择性 ERAs。目前临床已在使用的内皮素受体拮抗剂包括波生坦（非选择性 ERA）、安立生坦（选择性ERA）、马昔腾坦（选择性ERA），以上药物主要用于治疗肺动脉高压，而并非高血压。单纯阻断ETA可能导致ETB受体的过度刺激，引起非选择性血管舒张、血管通透性增加、外周水肿加重以及血浆加压素和醛固酮水平升高。研究显示，与安慰剂相比，ETA阻断药物能够显著降低收缩压和舒张压，但水肿和液体潴留风险也显著增加。因此，研究者把目光转向选择性靶向ETB受体而非ETA受体的药物。

前文所述的Aprocitentan 是 Quantum Genomics SA 公司研发的新型口服 ETA/ETB 双重受体拮抗剂，其对ETB受体的亲和力高出16倍，半衰期长达44 h，既不会干扰胆盐分泌，也不具有肝毒性，为难治性高血压患者的降压治疗提供了新思路。

2.直接肾素抑制剂

RAAS 在高血压的发生发展中具有重要作用，肾球囊细胞分泌的肾素可将肝脏合成的血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管紧张素转化酶（ACE）的活化作用下转化为血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ主要作用于血管紧张素受体亚型1（AT1），具有促进血管收缩、水钠潴留、增强交感系统的活性、导致血压上升的作用。直接肾素抑制剂能够直接抑制肾素的产生，降低体内Ang Ⅱ浓度，拮抗Ang Ⅱ的升压作用。

阿利吉伦是目前惟一上市的直接肾素抑制剂，其单独使用或与其他药物联用治疗高血压均安全有效。但是，阿利吉伦的口服生物利用度相对较低，合成途径较长，在临床实践中患者可能会出现严重的不良反应。中央研究院、上海医药控股有限公司（中国）和三菱田边制药公司（日本）联合研发得到新一代的直接肾素抑制剂 SPH3127，于2023年5月达到III期临床试验确证性研究（SPH3127-301第二阶段）方案预设的主要研究终点指标。研究共入组828例患者，实验方案为SPH3127片100mg/次，口服，每日一次，连续用药12周。

试验结果显示，SPH3127可降低原发性高血压患者msDBP，安全有效，提示SPH312片可为原发性高血压患者提供一种新的治疗途径和更丰富的治疗组合。此外，研发团队还积极拓展SPH3127新适应症，其中糖尿病肾病适应症正在中国开展Ⅱ期临床试验，溃疡性结肠炎适应症也正在中国、美国开展Ⅱ期临床试验。

3.钠钾离子通道转换酶抑制剂

在肾小管的基底外侧，Na+-K+泵是肾脏钠重吸收的驱动器，改变Na+-K+泵功能能够改变全身血容量，进而引发高血压。因此，肾小管Na+-K+泵是潜在的治疗高血压的新靶点。研究表明，在人类和大鼠中存在两种影响肾脏 Na+-K+泵功能的因子，即盐调节激素内源性哇巴因和突变的细胞骨架蛋白 α-内收蛋白。以上两种因子通过异常激活Na+-K+离子泵，促进水钠潴留，引发高血压。因此，针对这两种作用靶点开发的药物能够抵抗哇巴因和突变型α内收蛋白对Na+-K+泵功能的影响。

Rostafuroxin 是一种安全有效的洋地黄毒苷衍生物，目前处于临床Ⅱ期，李氏大药厂已于今年1月获得在大中华地区开发和商业化Rostafuroxin的许可。Rostafuroxin作用于Src-SH2域，能够选择性抑制Src活化，通过抑制相关信号通路来抑制肾小管对Na+的重吸收，从而发挥降低血压作用。PEARL-HT临床试验结果显示，与安慰剂相比，Rostafuroxin 对中国受试者收缩压的影响不明显；因此 Rostafuroxin可能用于指导白种人原发性高血压的药物治疗，但针对中国原发性高血压患者的靶向治疗药物仍需要更进一步的研究。

4.新型氨基肽酶A（APA）抑制剂

APA和氨基肽酶 N（APN）是两种膜结合的锌金属蛋白酶，分别参与脑Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代谢，APA从 Ang Ⅱ切割 N 末端天冬氨酸形成 Ang Ⅲ，而 APN从 Ang Ⅲ切割 N 末端精氨酸形成血管紧张素Ⅳ（Ang Ⅳ）。Ang Ⅱ和 Ang Ⅲ与脑 Ang Ⅱ受体的亲和力相似，均可通过激活交感神经活性、在孤束核水平抑制压力反射，以及增加血液中精氨酸加压素浓度而引起血压升高。在动物实验中，脑室注射选择性 APA 抑制剂 EC33 能够引起血压下降，提示EC33 可阻滞 Ang Ⅲ的压力反射，相较于脑中 AngⅡ，Ang Ⅲ的升压作用更强。

新型氨基肽酶 A 抑制剂 Firibastat 是美国 Quantum Genomics 制药公司开发的一种首创降压药，该药物通过在大脑中递送EC33产物，特异地抑制氨基肽酶 A，从而减少 Ang Ⅲ的产生，起到降低血压作用。研究表明，它可以通过降低全身加压素水平、降低交感神经张力和刺激压力反射来降低血压。一项多中心、开放标签2b期研究纳入256名原发性高血压患者，证明Firibastat是有效的。然而，在一项多中心（11个国家，75家中心）、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究（FRESH试验）中，未能证实Firibastat能够有效降低难治性高血压患者AOBP结果；所有亚组与次要终点的结果是一致的；Firibastat组患者耐受性良好，最常见的不良反应为皮肤反应，发生率为5.1%。

结语

随着老龄化的加剧，我国高血压的发病率将越来越高，国家已通过带量采购降价、加快纳入医保目录的速度及鼓励新药研发等举措提高高血压药物的可及性。总体来看，近年开展的带量采购对抗高血压仿制药市场影响巨大，而目前该领域仍存在未满足临床需求，Aprocitentan 的成功获批，标志着高血压治疗领域新药研发曙光初现，未来可期。