高效策略！NHC催化自由基型氟烷基化反应

(NHC)-catalyzed fluorination & fluoroalkylation

含氟有机化合物在医药、农药以及功能材料等领域都有着广泛应用，向有机分子中引入氟原子或含氟官能团已经成为新药研发的重要策略，有机氟化物的高效催化合成方法日益受到关注。

氮杂环卡宾（NHCs）作为重要的有机小分子催化剂，具有催化转化效率高、官能团耐受性好和条件温和的优点，目前已被广泛应用于氟化和氟烷基化反应以获取含氟结构。近年来，将NHC用于催化自由基型氟烷基化反应颇具有启发意义，为有机催化的自由基合成开辟了一条全新途径。

近日，浙江师范⼤学Jin等人在Organic Chemistry Frontiers上（DOI: 10.1039/d3qo02098c）报道了“氮杂环卡宾催化氟化和氟烷基化的重要研究进展（Recent advances in N-heterocyclic carbene (NHC)-catalyzed fluorination and fluoroalkylation）”，本篇主要摘取其中NHC催化的自由基型氟烷基化相关报道进行简单介绍。

烯醛的 γ-氟烷基化反应

Ye课题组报道了在蓝色LED光的照射下， NHC催化具有γ-离去基团的烯醛的γ-二氟烷基化反应。多种 γ-二烯烃都能有效发生反应，并以中高收率（49-76%）得到预期产物。

烯的双官能化

Li 课题组首次报道了 NHC 催化的烯烃自由基酰氟烷基化反应。使用各种（杂）芳基醛、烯烃和氟烷基作为起始原料（噻唑型预催化剂，cat. O存在下），选择性得到超过120个含酮官能团的例子，产率高达99%。大量芳基醛中含有官能团（如MeO、X、HO）的芳环化合物反应良好。一些杂芳基（包括2-呋喃基、2-噻吩基、3-N-苄基芳芳基和3-吡啶基）醛也表现出较高的反应活性。

Wang 课题组报道了一种 NHC 催化的自由基三氟甲基化反应，该反应由醛、烯烃和 Togni 试剂三部分组成。相同条件下，（杂）芳基醛和单取代烯烃均表现出很好的耐受性。在苯环上具有供电子基团（如Me和RO）和吸电子取代基（如F、CF3、二氧化氮和CN）的化合物均具有很好的兼容性。

Wu 课题组报道通过 NHC 催化实现烯烃的酰氟烷基化。在噻唑型卡宾前体(cat. Q, 25 mol%)和Cs2CO3 (1 eq.）的存在下，由（杂）芳基醛、苯乙烯和全氟烷基卤化物的三组分反应合成了多种α-芳基-β-全氟烷基酮。

Chen、Huang 及其同事报道了一种 NHC 催化的四组分反应，该反应通过与烯酸酯中间体进行自由基接替偶联。通过烯醛和烯烃高效且选择性地得到了各种β-叔-γ-季羧酸衍生物，Togni’s 试剂和一种含有噻唑的亲核试剂(cat. R)作为预催化剂。

Wang 课题组报道了通过 NHC-光氧协同催化实现惰性烯烃的酰基二氟甲基化反应。以2-(二氟甲基)磺酰)苯并[d]噻唑为二氟甲基化试剂，各种（杂）芳醛和（杂）芳烯烃都可以在这种温和条件下高效反应，并且还可使用该方法对一些生物活性化合物进行有效修饰。

Wang、Tsui 和同事报道了一种 NHC 催化的乙烯基烯烃、醛和 CF2HSO2Na 的三组分酰基二氟甲基化反应。各种取代芳香族醛和脂肪族醛都可以顺利进行该反应。许多乙烯基（杂）芳烃都可以适用于此反应。该方法还成功地应用于一些药物或生物活性分子的后期修饰。

Cheng 和 Wang 课题组报道了在 NHC 和 Mn 协同催化下烯烃的三组分自由基酰基氟烷基化反应。该方法具有适用范围广、官能团兼容性好等优点。作者假设了这种转化的可能机制：通过NHC催化剂与醛反应生成蓝光中间体Id。随后，Id被碱去质子化，形成中间体IId。接下来，MnII催化的SET从IId到CHFBrCOY生成烷基自由基IVd和NHC结合的酮基自由基VId（通过Lewis酸MnII-配合物IIId）。之后，IVd自由基加成到烯烃的C-C双键上，传递转位自由基Vd，与酮基VId进行自由基-自由基偶联，释放出NHC催化剂，得到最终产物。

Studer 课题组报道了苯乙烯的自由基酰基三氟甲基化。通过光氧化/NHC催化，实现丙酰基氟化物、苯乙烯和 Langlois 试剂（CF3SO2Na）的三组分偶联并以中高产率得到了各种 β-三氟甲基化烷基芳基酮。

最近，Cheng 和 Wang报道了通过 NHC/photoredox 协同催化的芳基氟化物和 CH2FSO2Na 对烯的单氟甲基化反应，以中高收率得到了多种单氟烷基芳基酮。该方法具有条件温和、底物范围广和较好的官能团耐受性等优点，具有不同电荷效应和空间结构性质的乙烯基芳烃都是适用的。

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如论文作者所言，尽管这一领域近年取得了显著进展，但仍存在局限性和诸多挑战尚待解决。下一阶段，我们还需更多地关注底物范围的扩大、新试剂的开发、新型转化的探索（特别是NHC催化的不对称氟烷基化的开发），以及用于构建复杂和环状框架的起始材料和反应过程的创新设计。

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参考素材：DOI: 10.1039/d3qo02098c

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