JAMA子刊：几种随机试验设计方法的优势和不足

本文整理自《JAMA Surgery》期刊推出的“统计和方法学指南（Guide to Statistics and Methods）”系列的一篇文章，原文题目为“Practical Guide to Design Choice of Randomized Clinical Trials in Surgery”，重点介绍了几种随机对照试验（RCT）设计方法的优缺点。

原文链接 ：https://jamanetwork.com/journals/jamasurgery/article-abstract/2797686

RCT的优势在于其内部有效性，将观察到的结果归因于治疗措施来进行因果推断，并通过随机化来平衡各 组，从而处理潜在的混杂因素[1]。RCT提供了高质量的证据，但并不总是可行或必要的，如果RCT是可行且必要的[2]，就需要在几种设计方案中做出选择。本文介绍了几种RCT设计方法的优势和不足。

平行组设计（Parallel Group Design）

在平行组设计中，参与者接受2种（或多种）干预措施中的1个，进行以下一种类型的比较：优效性、非劣效性或等效性。如果没有标准治疗方案，则应使用优效性设计来证明新疗法比不治疗（安慰剂或假手术）更有效。

当已有一种成熟的治疗方法时，则可以使用非劣效性设计来证明新疗法不劣于已有的治疗方法，提示新疗法是一种可能还具有其他优势的替代方案。当两种治疗方法已经在临床实践中应用，可采用等效性设计来证明两种治疗方法同样有效。

平行组设计的缺点包括：

1. 不能在同一参与者身上进行不同治疗的比较。

2. 当治疗方式不同（手术 vs. 药物），或有创程度不同（开腹 vs. 腹腔镜）时，由于参与者偏好不同，可能造成招募困难。

3. 研究成本高昂。此外，临床医生和患者的偏好可能会影响结果的外推性。

交叉和配对设计（Crossover and

Matched-Pairs Designs）

在某些情况下，让参与者接受所有干预措施，并随机安排干预措施的顺序是可行的。例如，一项研究为了调查音乐对手术表现的影响，可以随机让外科医生在有或无音乐的情况下执行相似的手术操作[3]。

交叉设计（Crossover design）的优势在于所有干预措施在比较时，都以参与者自身为对照组，从而不受参与者特征的影响。在交叉设计的试验中，样本量和研究成本通常相对更低一些。在这种设计中，应确保两次干预的间隔时间足够长，以最大限度减少一种干预对另一种干预的影响。

当样本量有限，参与者也无法接受所有干预措施，并希望加强组间可比性时，可采用配对设计（Matched-pairs design）。参与者根据基线或疾病特征成对匹配，配对中的一个随机分配到一种干预措施，另一个分配到另一种干预措施。配对设计的缺陷在于很难找到合适的配对。

基于专业技能、实用性、整群随机和

阶梯式楔形设计

不同治疗方法之间的头对头比较可采用基于专业技能的设计（Expertise-based design）或实用性设计（Pragmatic design）。基于专业技能的试验设计假设参与者均由专业医生治疗，以最大化内部有效性。如果参与者只在三级医院接受治疗，那么外部有效性也有了保障。然而，如果参与者将由经验不同的外科医生治疗，则应使用实用性设计，以便将结果外推到现实（而非理想）环境中。

电子健康记录（EHR）系统的广泛应用，为实用性临床试验带来了变革。这种设计将临床试验流程（如随机化、确定结局）嵌入到电子病历（EMR）中，这最小化了临床诊疗和临床研究的差异，并产生了更具普遍性的结果，同时降低了成本和纳入标准[4]。

在临床试验中应避免治疗污染（Treatment Contamination）。例如，当比较一种新干预措施与常规治疗时，如果医生开始对部分参与者使用新的干预措施作为常规治疗，就会发生污染，应使用整群随机设计（Cluster Randomized design）来避免这种污染。

例如，通过随机分配整个医院（或单元）到干预组或常规治疗组，缺点是治疗差异可能部分反映了（未知的）医院特征和病例组合的差异。在这些情况下，样本量需求也会增加，同时也需要更高级的分析方法。

阶梯式楔形群组设计（Stepped-wedge cluster design）是将不同群组的参与者随机分配，在不同时间点对常规诊疗与新干预措施进行交叉转换的设计[5]。当以下情况出现时，应使用这种设计：

• 无法同时在至少一半的中心采取新的干预措施；

• 无法进行患者个体级别的随机化；

• 由于缺乏盲法，可能发生治疗污染。

因此，根据该设计，新的干预措施在研究期间可以稍后提供，分析方法更为高级，应该考虑随时间变化的背景趋势对治疗效果的影响。为了保持内部有效性，还应该考虑到研究组在基线或预后特征上的不平衡。

析因设计（Factorial design）

如果研究者感兴趣的干预措施有多种，这些措施容易组合，且研究者对主效应以及组合效应感兴趣，可以使用析因设计，这种设计比平行组设计提供的信息更丰富。

例如，研究者想要探索手术期间严格控制体温（STC）和严格控制血糖（SGC）带来的影响，可以对参与者进行两次随机化：STC/无STC，SGC/无SGC。如果研究分组（STC+SGC，仅STC，仅SGC，未严格控制）的数据分析表明存在交互作用，可进一步探究治疗效果的普遍性[1]。该设计的缺点是，治疗过程中的任何错误都会影响结果和解释。

自适应设计（Adaptive Design）

自适应设计应在设计阶段存在大量不确定性时使用。这种不确定性可能包括：样本量计算高度不确定，治疗可能不够安全，仅在某些亚组中观察到治疗无效，即将出现的新治疗可能对研究造成伦理障碍。

存在多种自适应设计[6]，例如：计划内的（设盲）期中分析，为安全性、无效性或有效性预先设定了终止规则；添加或删除一种干预的策略；不成比例的治疗分配。

自适应设计的优势在于：在变化的情况下保持试验的有效性和可靠性，提高研究效率，并避免不必要的（或有害的）过度治疗、或治疗不足等不符合伦理的做法。缺点是可能由于为期中分析进行的准备和沟通（包括与机构审查委员会就预期变化进行的修正），而导致试验延迟。

潜在陷阱

选择设计方法的潜在陷阱包括：在阐述研究问题时忽略了研究假设；缺乏对各种随机试验设计方法的了解；未选择最合适的设计方法和统计方法；低估试验设计和统计专业知识的需求；忽视内部有效性是外部有效性的先决条件。在内部有效性低的情况下，较高的外部有效性也是无用的。

基本要素

研究问题、研究假设和研究设计构成了临床试验计划的三要素。下框总结了临床试验设计的关键要素：

框. 临床试验设计的关键要素总结

• 以研究问题和假设引导设计方案的选择。

• 参与者、参与者群组、治疗顺序和治疗交叉的时机 可以随机化。

• 研究过程中的设计调整 应预先计划好并给予明确说明。

• 寻求临床试验设计方法和统计学专家的帮助是必不可少的。

参考文献：

1. Campbell DT, Stanley JC. Chapter 5: experimental and quasi-experimental designs for research. In: Gage NL, ed. Handbook of Research on Testing. Houghton Mifflin Co; 1963:1-34.

2. N Engl J Med. 2020;382(7): 674-678.

3. Aesthet Surg J. 2015;35(7):858-863.

4. Springer International Publishing; 2017: 115-122.

5. Contemp Clin Trials. 2007;28(2):182-191.

6. Chang M. Introductory Adaptive Trial Designs: a Practical Guide With R. CRC Press Taylor & Francis Group; 2015:1-10,123-130.

本文整理自：JAMA Surg.2022;157(12):1154-1155.

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