三年集齐三大顶刊Nature、Science、Cell，姜长涛团队最新Cell论文揭示新型胆汁酸修饰及其对脂肪肝的作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD） 是最常见的慢性肝病，在全球成年人群中患病率约为25%。 鉴于肥胖在全球的流行，它已成为一个重大全球公共卫生问题。MAFLD包括从相对良性的代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFL）到病理上更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），在某些情况下还可以进展为肝硬化和/或肝细胞癌。目前，针对MAFL-MASH的治疗药物较少，因此，MAFL-MASH的治疗，尤其是MASH，是一个重要的未满足的临床需求。

研究发现，肝脏和肠道（尤其是肠道微生物群）之间的相互依赖和组织交互作用会导致代谢失调和炎症，而炎症是MASH的标志。 但肠道微生物来源的代谢物和MASH进展之间的明确因果关系尚不明确。

近日， 北京大学医学部基础医学院/北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队、北京大学第三医院 乔杰 院士团队、北京大学第三医院 庞艳莉 团队、温州医科大学附属第一医院 郑明华 团队以及北京大学医学部药学院 贾彦兴 团队合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway 的研究论文 【1】 。这是姜长涛团队继2022年Nature论文、2023年Science论文后，三年内集齐CNS三大顶刊。

该研究发现肠道微生物单形拟杆菌（Bacteroides uniformis） 来源的次级胆汁酸3-琥珀酰胆酸（3-sucCA）与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发展呈显著负相关，并进一步揭示了3-sucCA改善MASH的分子机制，3-sucCA通过重塑肠道菌群，促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌 （Akkermansia muciniphila） 生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低水平炎症，从而逆转MASH发展。

胆汁酸（Bile acid） 是宿主与肠道菌群之间的关键信使，通过激活多种受体（包括FXR和TGR5）在MASH的调节中发挥重要作用。虽然一些胆汁酸可能在改善MASH中发挥作用，但胆汁酸在MASH发病机制中的总体作用尚不清楚。有研究显示，微生物来源的去氧胆酸（DCA）与MASH中肝细胞癌的发生有关，这表明胆汁酸在MASH进展中扮演着复杂角色。此外，由于胆汁酸及其类似物对多个靶点的广泛亲和力，常引起意料之外的副作用。

揭示潜在的微生物代谢网络对于阐明胆汁酸的生理意义至关重要。近年来发现了多种微生物来源的胆汁酸，被称为次级胆汁酸，并发现多种酶参与胆汁酸代谢，进一步加强了微生物群在塑造宿主胆汁酸库中的作用。

在这项研究中，研究团队使用了基于点击化学的富集策略，确定了几种肠道微生物来源的次级胆汁酸，包括3-琥珀酰胆酸（3-sucCA），并发现在活检证实的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者中，这些次级胆汁酸的含量低于健康对照，与患者的肝脏损伤呈负相关。

研究团队使用筛选的人类细菌分离株确定了产生3-sucCA的肠道细菌——单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）。通过基于活性的蛋白纯化和鉴定，研究团队发现一种β-内酰胺酶负责3-sucCA的生物合成。

更重要的是，该研究发现，3-sucCA是一种血管管腔限制性代谢产物，它通过重塑肠道微生物群，特别是促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）生长来缓解小鼠模型中MAFL-MASH的进展。

综上所述，该研究鉴定了次级胆汁酸3-琥珀酰胆酸（3-sucCA）的产生菌和生物合成酶，提供了关于肠道微生物-肝脏轴的新见解，为包括代谢相关脂肪肝（MAFL）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH） 在内的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD） 的治疗提供了潜在新策略。

姜长涛教授

姜长涛，2004年毕业于北京大学临床专业，2009年获得北京大学生理学博士学位，同年进入美国国立卫生研究院（NIH）进行博士后研究工作，2014年加入北京大学医学部基础医学院任研究员。主要研究方向包括肠道微生态及其代谢产物在代谢性疾病发病中的作用，神经酰胺代谢网络调控的机制。

2022年10月19日，姜长涛团队联合美国国立卫生研究院的Frank Gonzalez、浙江大学医学院第一附属医院虞朝辉、复旦大学基础医学院李洋、温州医科大学第一附属医院郑明华等人，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 的研究论文 【2】 。

这项研究表明，吸烟过程中，尼古丁会在肠道中积累并加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展，但它可以被人体中的一种肠道细菌解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）有效降解。这种细菌与人类吸烟者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重程度呈负相关，还在小鼠模型中显示出了对吸烟相关脂肪肝疾病进展的保护作用。

这项研究首次发现哺乳动物体内有可降解尼古丁的肠道细菌，揭示了肠道中尼古丁积累的病理效应，并确定了一种内源性尼古丁降解肠道细菌，对预防和治疗吸烟者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等吸烟相关肝脏疾病具有潜在应用价值。

2023年8月4日，姜长涛团队联合北京大学第三医院乔杰院士团队、北京大学化学学院雷晓光团队、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez团队以及首都医科大学朝阳医院王广团队，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 的研究论文 【3】 。

该研究首次提出了肠道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI） 的新概念，发现菌源宿主同工酶在肠道中的广泛存在，其中菌源DPP4（mDPP4）同工酶能够降解宿主活性GLP-1，破坏肠道屏障损伤小鼠的葡萄糖代谢。目前针对人源DPP4（hDPP4）的抑制剂（例如西格列汀，一种口服2型糖尿病治疗药物），对mDPP4的影响很小，揭示了西格列汀临床治疗响应性个体差异大的潜在原因。该研究还通过高通量筛选发现了首个对mDPP4具有高活性和高选择性的小分子抑制剂Daurisoline-d4（Dau-d4），可以通过特异性抑制mDPP4，改善糖尿病小鼠的糖耐量异常。

这项研究构建了从靶点发现到机制验证，再到药物筛选和疗效验证的全链条研究体系，为理解代谢性疾病的发生机制，提高代谢性疾病药物治疗效果，甚至发现新的治疗方法提供了可能。

论文链接：

1.

2. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4

3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787