他汀降脂不达标？4大因素“多重打击”或与残余风险相关

▎药明康德内容团队编辑

动脉粥样硬化疾病是导致全球心血管疾病发病和死亡率重要原因。过去的40多年，医学界在血运重建技术、他汀类药物等方面取得了重要进展，但仍有部分患者存在“残余风险”，特别是卒中和心血管风险。本文将着重阐述动脉粥样硬化的发病机制演变导致的残余风险。

“多重打击”假说

动脉粥样硬化发病的主流理论是“多重打击”假说，即所有损伤都是共同作用的。在最初的内皮损伤后，由于血液黏度的持续紊乱，内皮功能障碍以粘附分子表达改变的形式出现，这是动脉粥样硬化的第一步。这导致单核细胞的粘附/迁移增加，然后分化为巨噬细胞，巨噬细胞可以吞噬低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）形成“泡沫细胞”，造成动脉内表面出现脂肪条纹。随后，驻留在介质层中的血管平滑肌细胞（VSMCs）迁移到内皮下空间，增殖，并形成异常的细胞外基质，导致血管瘤形成和动脉粥样硬化斑块。在泡沫细胞和异常VSMCs显著积聚后，随着斑块内部生长，形成大的坏死核心，被多孔组织覆盖，形成一层多孔帽。经过多年的积累，这些因素会导致血管帽厚度的变化，从而导致斑块脆弱，当斑块破裂时，会导致血栓阻塞血流或移位，并转移到远端较窄的血管，导致缺血性中风或心肌梗死（MI）。

“脆弱斑块”与残余风险

“脆弱斑块”的经典概念在过去几十年中引起了人们的关注，主要取决于斑块多孔帽中间质胶原的合成减少和分解增加。平滑肌细胞是动脉中细胞外基质蛋白和泡沫细胞的主要来源。许多炎症细胞因子，如干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF-β等，可抑制间质胶原的产生，而巨噬细胞和其他炎症T细胞引起各种基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，这些MMPs可以使薄帽型斑块（TCFA）的帽变薄。最重要的是，强效凝血分子“组织因子”从斑块中释放出来，引发血栓并发症。系统炎症状态也有助于纤维蛋白原的过量产生，纤维蛋白原是血栓的前体，并减少血栓抑制因子，如纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）。几十年来，这一系列致病性事件得到了人们的认可，从而提高了TCFA在急性冠状动脉综合征（ACS）中作用的重要性。然而，即使在采取措施消除斑块脆弱性后，ACS事件的显著残余负担仍然存在。

“斑块侵蚀”与残余风险

对易损斑块概念的重新评估引发了人们对一种不同病理实体的兴趣，即“斑块侵蚀”，到目前为止，它被归类为在ACS中不那么重要。在接受经皮介入治疗（PCI）的冠心病患者中，高达40%的患者可被检测到超大面积斑块侵蚀。这是因为在冠状动脉造影过程中越来越多地使用OCT和IVUS技术，从而对动脉粥样硬化病变的形态进行了更精确和改进的定义，并更好地识别了具有薄帽和大的脂质/坏死核心的病变。与“易愈合”斑块不同，“侵蚀”斑块通常缺乏坏死核心，或是坏死核心深埋在厚厚的多孔帽下，这使得PCI在体内看不见。这种详细特征现在加强了表面侵蚀可能更常见地与非STEMI相关的概念，并得到了当代研究的支持。

“斑块愈合”与残余风险

众所周知，与斑块侵蚀相关的大多数斑块破裂或血栓事件的发生可能是“悄无声息”。这些破坏之后通常会有愈合过程，以防止严重的管腔内血栓形成。斑块破坏引发平滑肌细胞增殖的修复反应，平滑肌细胞从中膜迁移到内膜。

一项为期两年的自发性冠状动脉粥样硬化斑块破裂演变的随访研究显示，经药物治疗，50%的病例在没有明显斑块改变的情况下痊愈。IVUS-VH、OCT和心血管磁共振成像等新成像方法的引入，使体内斑块愈合的检测和评估成为可能。基于这些研究，临床发现有慢性表现的患者中愈合斑块的患病率明显高于有ACS事件的患者。这得到了对MI死亡患者非罪犯病变的组织学研究的支持，其中超过一半的患者已经治愈了冠状动脉斑块。使用IVUS-VH也检测到了愈合的斑块，其中在20个IVUS-VH的小样本中其中75%被归类为已治愈。

他汀类药物与残余风险

使用他汀类药物降脂是否是许多TCFA和“易损斑块”结果变化的原因？

临床试验充分证明，他汀类药物导致MACE下降使血管图测量的狭窄变化相形见绌。这一明显的悖论将当前发病机制概念，从脆弱斑块转变为斑块侵蚀和反复稳定和不稳定循环，也称为“斑块进化”。这些概念在机制方面得到了大量动物研究的有力支持，其中胶原蛋白含量的增加与灵长类动物的原位组织形态学观察相一致。炎症标志物在降脂后显著降低，同时与胶原分解相关的间质胶原酶表达减少。进一步研究表明，组织因子表达减少，建立了一种可能的机制，即降脂后斑块的血栓形成性降低，并通过减少血清氧化甾醇来减少表面积斑块侵蚀后的动脉粥样硬化血栓并发症。

然而，如何解释他汀类药物稳定斑块后动脉粥样硬化事件的“残余风险”？

当代数据表明，斑块侵蚀过去是ACS事件的一部分，现在似乎占ACS事件的1/3以上。与破裂的斑块相比，侵蚀的斑块富含蛋白多糖，糖胺聚糖几乎没有脂质核心，先天免疫细胞的产物增加，如中性粒细胞外陷阱、许多平滑肌细胞和富含血小板的血栓，而不是通常与TCFA相关的富含纤维蛋白的红血栓。然而，斑块侵蚀最重要的方面可能是内皮完整性的丧失，这可能会在完整的斑块帽动脉粥样硬化中放大和传播血栓。

小结

即使在治疗学取得重大进展后，心脑血管疾病中仍存在一定的动脉粥样硬化残余风险，主要因素仍然可以归因于不同形式的脂质导致动脉粥样硬化斑块不断变化的特征，以及某些急性炎症环境导致斑块生物学的突然变化。这些影响了斑块生物学，并调节了不断导致所谓“演变中的动脉粥样硬化斑块”的潜在病理学。

可以说，一旦动脉粥样硬化事件在动脉中开始，它就永远不会保持静止，而是像生活中的其他一切一样不断变化。脂肪条纹发展成斑块，然后导致稳定或脆弱斑块的经典画面，在当代已不再是一个公认的主题。动脉粥样硬化斑块是不断变化和演变的；因此，斑块侵蚀、“纵向坏死轴”或“分层斑块”的受损愈合过程等替代概念可能是必要的，这可能使我们认识到动脉粥样硬化斑块的复杂性，并更好地理解导致残余风险的斑块。引入新型实时成像方法，如IVUS-VH、OCT和心血管磁共振成像，这些方法也被用作临床试验的替代终点，可以更好地了解残余风险和演变斑块之间的关系。

本文作者：泰达国际心血管病医院郑刚

本文编辑：药明康德内容团队

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参考资料（略）

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