夏宁邵院士团队证实，溶瘤病毒与T细胞或mRNA疫苗联合，可增强抗肿瘤效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着对肿瘤部位免疫活性认识的不断深入，免疫治疗作为一种有效的肿瘤治疗策略受到了广泛关注，导致了肿瘤研究和临床试验的重大转变。肿瘤免疫治疗的主要目的是激发宿主的抗肿瘤免疫，建立免疫敏感的微环境，最终在提高患者总生存率的同时实现肿瘤的缩小。

然而，近年来，基于过继转移T细胞（例如CAR-T细胞）或溶瘤病毒的抗肿瘤治疗取得了显著进展，但其浸润实体瘤的效率有限，单独使用时难以达到预期的抗肿瘤效果。

2024年5月3日，厦门大学夏宁邵、 张天英 、袁权团队合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Combination therapy with oncolytic virus and T cells or mRNA vaccine amplifies antitumor effects 的研究论文。

该研究开发了一种不易诱导病毒中和抗体的溶瘤病毒——rVSV-LCMVG，并进一步证 实了该溶瘤病毒与过继转移T细胞或mRNA癌症疫苗联合使用，可增强抗肿瘤效果。

CAR-T细胞疗法是一种过继转移T细胞疗法，其在血液系统恶性肿瘤治疗中产生了令人影响深刻的效果， 然而，其在占据癌症类型大多数的实体瘤中效果不佳。过继转移的T细胞必须穿越很长一段距离才能穿透致密且有弹性的基质，并与趋化因子受体建立相互作用。一旦T细胞到达肿瘤微环境（TME），大多数T细胞会遇到障碍和免疫抑制因素，阻碍其扩增、浸润和诱导肿瘤特异性细胞毒性的能力。基于T细胞的单药疗法对实体瘤的疗效有限，这提示需要额外的辅助疗法来克服这些耐药机制，从而将过继转移T细胞疗法扩大到实体瘤。

mRNA疫苗在新冠大流行期间发挥了重要保护作用，而预防传染病只是其巨大潜力的冰山一角，目前已有数十项临床试验测试mRNA疫苗对多种癌症（包括胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤）的安全性和有效性。基于mRNA的个体化癌症疫苗的临床和临床前试验显示出良好的效果，预示着癌症治疗模式的潜在转变。但mRNA疫苗并不能完全解决免疫治疗中遇到的所有障碍，这些挑战包括肿瘤细胞利用的多种免疫逃逸机制、TME引起的干扰和抑制以及肿瘤侵袭和转移。

溶瘤病毒疗法是另一种有前景的实体瘤治疗方法，因为其具有选择性、最佳的免疫原性以及能够以靶向方式将转基因直接递送到肿瘤部位。溶瘤病毒（OV）的抗癌作用主要是通过直接溶解肿瘤细胞和对抗肿瘤内的免疫抑制微环境来实现的。此外，溶瘤病毒还可通过基因修饰在肿瘤环境中表达特定基因，从而增强其溶瘤特性，促进抗肿瘤免疫应答。尽管溶瘤病毒在肿瘤治疗中潜力巨大，并成为肿瘤治疗的一个新分支，但其临床应用仍面临一些挑战。在目前的临床试验中，瘤内注射被认为是溶瘤病毒最有效和安全的给药途径，特别是对于表面或局限性的肿瘤。而静脉注射等全身给药具有更大的临床应用前景和商业价值，尤其是对于转移性肿瘤的治疗。

虽然溶瘤病毒作为单独疗法取得的成功有限，但它们有可能与其他免疫疗法（例如过继细胞转移疗法）协同发挥作用。 溶瘤病毒 可通过多种机制增强免疫治疗效果 。首先，溶瘤病毒可以通过释放危险信号，促进T细胞在肿瘤微环境（TME）内的转运、增殖和持续，从而逆转肿瘤的免疫抑制。 其次，溶瘤病毒具有溶解肿瘤细胞的能力 ，释放肿瘤相关抗原，这有助于对抗抗原丢失引起的肿瘤逃逸机制。此外，溶瘤病毒还可作为传递趋化因子或细胞因子的载体，进一步增强T细胞的抗肿瘤功能。

基于这些原因，研究团队猜测溶瘤病毒可以放大过继转移T细胞疗法或mRNA癌症疫苗的抗肿瘤效果，并尝试确定这种协同作用的机制。

在这项研究中，研究团队设计了不易诱导病毒中和抗体的溶瘤病毒——rVSV-LCMVG，水泡性口炎病毒（VSV）是一种潜在的溶瘤病毒载体，为了在保留VSV的裂解活性和广泛的肿瘤亲和力的同时减少神经毒性，研究团队将VSV的G蛋白替换为淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的G蛋白，并将修饰后的重组病毒命名为rVSV-LCMVG。

接下来，研究团队并将溶瘤病毒rVSV-LCMVG与过继转移T细胞结合。在B16荷瘤小鼠中，通过将免疫抑制性肿瘤微环转化为免疫敏感的肿瘤微环境，联合治疗显示出优于单药治疗的抗肿瘤效果。无论溶瘤病毒是肿瘤内给药还是静脉给药，都会出现这种增强效果。联合治疗显著增加了肿瘤内的细胞因子和趋化因子水平，并将CD8 + T细胞招募到肿瘤微环境中以触发抗肿瘤免疫反应。过继转移的T细胞预处理和随后的溶瘤病毒治疗通过促进T细胞招募、下调PD-1表达和恢复效应T细胞功能来增敏难治性肿瘤。

过继转移T细胞联合溶瘤病毒可提高治疗效果

为了提供更具有转化价值的联合治疗，研究团队将溶瘤病毒rVSV-LCMVG与mRNA癌症疫苗进行联合治疗，溶瘤病毒与mRNA癌症疫苗的联合应用同样显示出肿瘤负荷的显著降低和生存期的延长。

mRNA癌症疫苗联合溶瘤病毒可提高治疗效果

总的来说，该研究从协同效果和机制方面提出了溶瘤病毒与过继T细胞转移疗法或编码肿瘤相关抗原的mRNA癌症疫苗的合理联合治疗方案。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01824-1