Angew：新型伯醇或仲醇合成酯分子的化学计量卤仿偶联反应

导读

从甲基酮到羧酸的卤仿反应（haloform reaction）是已知最古老的有机合成反应之一。然而，利用该方法合成酯分子的反应却较少有相关的研究报道，并且此类方法通常使用溶剂量的简单的一级醇为底物。近日，英国布里斯托大学Alastair J. J. Lennox课题组报道了一种使用一当量醇合成酯分子的卤仿偶联反应。机理和动力学研究表明，关键中间体是在平衡下形成的，这有助于二级醇的顺利反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202400570）。

正文

1822年，G. S. Serullas等人首次报道了利用甲基酮化合物合成羧酸分子的卤仿反应，其涉及α-卤代以及C-C键断裂的过程（Figure 1A）。自1944年以来，化学家们还开发了一系列通过甲基酮化合物合成酯分子的卤仿反应，但此类反应仅限于使用溶剂量的简单的一级醇（MeOH和EtOH），并且存在醇的氧化以及酯的水解等难题（Figure 1B）。然而，对于使用等当量二级醇合成酯分子的卤仿反应，目前仍有待进一步的探索。近日，Lennox课题组实现了以一当量醇为底物合成酯分子的卤仿偶联反应（Figure 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯乙酮衍生物1a与三种简单醇（甲醇、乙醇与异丙醇）在经典条件下进行了反应的研究（Figure 2A）。研究结果表明，甲醇可以定量的收率得到酯产物，乙醇可以61%的收率得到酯产物，异丙醇仅以11%的收率得到酯产物。因此，作者以苯乙酮衍生物1a与苄醇2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure 2B）。筛选结果表明，当以I 2 （3 equiv.）作为卤化试剂，DBU（4 equiv.）作为碱，DCM作为溶剂，可以96%的收率得到酯产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 3）。研究表明，含有不同电性取代的一级苄醇（3a-3d）、脂肪族一级醇（3f-3h）和N-/O-杂环取代的一级醇（3i-3j），均可顺利进行反应。同时，邻甲基苯乙酮（4k）以及α,β-不饱和甲基酮（3l和3m），也是合适的底物，可以中等至良好的收率得到相应的产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的机理进行了研究（Figure 4）。首先，使用二级苄醇4a为底物，在上述条件下反应，可以32%的收率得到酯产物5a（Figure 4A）。一级醇2a与二级醇4a的反应性差异结果表明，空间位阻对醇的反应性有影响。同时，尽管空间位阻影响取代效率，但限制产率的不是取代步骤（Figure 4B）。二级醇4a与一级醇之间的反应动力学研究表明，尽管存在大量的中间体和醇，反应速率仍在衰减（Figure 4C）。在无醇条件下进行的反应动力学研究表明，1a反应达到平衡后，得到主要产物二碘化合物8a和次要产物三碘化合物9a（Figure 4D）。在二级醇2a的反应中，由于酯产物3a的快速形成，并未观察到中间体的浓度增高（Figure 4E）。基于上述的研究，作者提出了一种合理的机理（Figure 4F）。其中，DBU•HI是苯乙酮1a与DBU•I2碘化过程中形成的副产物。同时，反应存在一种平衡，随着DBU•HI的形成，三碘9a的脱碘与取代之间存在竞争。因此，增加碘和/或DBU的浓度能够使平衡偏向三碘化合物，从而帮助取代物胜过反向脱碘反应。

基于上述的研究，作者以苯乙酮衍生物1a与二级醇4a作为模型底物，对反应条件进行了优化（Figure 2G）。优化结果表明，当以I 2 （4.8 equiv.）作为卤化试剂，DBU（6.4 equiv.）作为碱，3 Å分子筛作为添加剂，DCM作为溶剂，可以85%的收率得到酯产物5a。如果将DBU•HI添加到反应混合物中，由于扰动平衡，观察到反应的衰减（Figure 4H）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对二级醇的底物范围进行了扩展（Figure 5）。研究表明，当二级醇底物中含有不同电性取代的芳基与二芳基时，均可顺利进行反应，以中等至良好的收率得到相应的产物5a-5l。同时，一系列脂肪族二级醇与环状二级醇也是合适的底物，以良好的收率得到相应的产物5m和5n。值得注意的是，该策略还可用于一系列天然产物的后期衍生化，以中等至良好的收率得到相应的产物5o-5s。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

英国布里斯托大学Alastair J. J. Lennox课题组开发了一种一级醇或二级醇合成酯分子的化学计量卤仿偶联反应。机理和动力学研究表明，二级醇取代步骤比一级醇取代步骤慢得多。其中，苯乙酮碘化过程中存在一种特殊的平衡。DBU•HI是碘化的副产物，在使用二级醇时可抑制酯的形成。

论文信息

A Stoichiometric Haloform Coupling for Ester Synthesis with Secondary Alcohols

Albert C. Rowett, Stephen G. Sweeting, David M. Heard, Alastair J. J. Lennox

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202400570

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