C₄-对称轴手性β-芳基卟啉设计与合成及其铱金属络合物的不对称催化应用

导语

仿酶催化是不对称催化的热点之一。近半个世纪以来，作为仿P450酶的核心，手性卟啉的合成及其在金属卟啉不对称催化反应中的应用引起化学家们的极大关注。绝大多数有效的手性卟啉都是通过在卟啉的meso（即C5, C10, C15, C20）位引入手性元素合成的，如Halterman教授以及Peter Zhang教授发展的特色卟啉；而在卟啉的β（即C2, C7, C12, C17）位引入手性元素的报道极少，仅有的少数例子，将其应用于不对称催化中，均表现出不理想的手性诱导结果（<10% ee），尚未发现具有旋转受阻的Cβ−Caryl轴的手性卟啉相关报道。

近日，同济大学郑生财研究员、赵晓明教授研究团队联合瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授课题组，另辟蹊径，由前期报道的3-芳基轴手性吡咯（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 9215-9219；Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 1494-1498）一锅法合成β（C3、C8、C13、C18）四取代的C₄-对称轴向手性β-芳基卟啉，卟啉能被进一步修饰得到结构多样性的轴手性卟啉，并探究了辅助铱金属Ir(Por*)(CO)(Cl)用于催化芳基重氮乙酸酯与1,4-环己二烯对映选择C(sp3)−H插入反应，以优异的产率和对映选择性合成α-取代芳基乙酸酯的应用（图一），相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202404329）。

图一. 本篇工作（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

前沿科研成果

C₄-对称轴手性β-芳基卟啉设计与合成及其铱金属络合物的不对称催化应用

作者先用LiAlH4在0°C下还原3-芳基轴手性吡咯（7a）得到相应的醇8a，结合Ono报道的聚合方法对2-羟甲基-3-芳基吡咯醇8a的环四聚化合成轴手性卟啉的条件进行了筛选。在黑暗的条件下，原甲酸三甲酯为脱水剂，对甲基苯磺酸为催化剂，以65％的产率得到对映富集的单对映体C4-对称轴手性卟啉1a（图二）。值得注意的是，反应规模可以放大到克级，表明了该方案的实用性。在环四聚化过程中未观察到8a的旋光异构化，因此反应产物1a作为唯一分离得到的单一对映异构体。这与手性二联萘醛与吡咯的缩合反应形成了低产率的四个二对映异构体Cmeso−Caryl卟啉的混合物形成鲜明对比。另外两种卟啉1b（51％）和1c（51％）也从相应吡咯获得了单一对映异构体。分析结果表明：得到的轴手性卟啉为C4-对称结构，并通过X射线晶体学对化合物1c进行了确认。

图二. 轴手性卟啉的合成（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图三. 轴手性卟啉（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

1a中的甲氧基基团提供了进一步结构多样性的手段。用BBr3对1a进行去甲基化，得到了对应的酚9，该酚在未经纯化的情况下可以被用于下一步反应（图三）。与溴代物或者Ph2NTf反应，以收率良好至优异分别得到烷基醚、三氟甲磺酸酯取代的卟啉（10a−10e，11）。随后结合Suzuki-Miyaura反应，11能与芳基硼酸形成第二个联芳键，以67%至90%的收率得到4-取代的交叉偶联卟啉产物（12a−12h）。

在空气条件下，将1a的二甲苯溶液与双(1,5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物[Ir(COD)Cl]2回流加热。由于卟啉平面的两个面不同，六配位配合物将产生两个区域异构体，分别得到两个可分离的Ir(III)配合物2a和3a，收率分别为32%和58%。Ir配合物2c和3d的结构已通过X射线晶体学分析确认（图四）。

图四. 轴手性铱金属卟啉（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为评估这些手性Ir配合物在不对称合成中的潜力，作者选择了催化不对称卡宾C−H插入反应作为模板反应（图五）。令人满意的是，两个区域异构体Ir(C4-Por*)(CO)(Cl)，都能够催化苯基重氮乙酸酯（4a）和1,4-环己二烯（5）之间的反应，产生所需的C−H插入产物(R)-6a。在最佳条件[3e（1.0 mol%），DCM（c 0.1 M），RT]下，探究了该催化不对称C−H插入反应的范围。对于重氮底物4，苯环同时存在给电子和吸电子基团都很好地耐受，以优异的ee值（6a−6l）和中等至高产率地得到产物。卤素基团（F、Cl、Br）与反应条件相容，提供了易于后续功能化的化合物（6d、6e）。即使有扩展的邻位取代基，化合物6h（92%产率，90% ee）和6i（90%产率，91% ee）仍然以高产率和ee形成。该方案也适用于双取代苯环（6m、6n）。含有萘基或氧杂环的重氮酯和乙酸乙酯参与了反应（6o−6s），并且没有发生异常情况。值得注意的是，在6p、6q和6r的情况下，没有观察到涉及二氢苯并呋喃、二氧杂环和苄醚的其他竞争性C−H插入反应，表明了该方案的高化学选择性。当4a与5的反应在1.0 mmol的量级上进行时，化合物6a以产率（95% vs 96%）和对映选择性（92% vs 98% ee）略有下降。

图五. 对映选择性C(sp3)−H插入反应（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，作者发展了一种非常简洁的合成方法，用于合成一类迄今为止尚未报道的C4-对称的β（C3，C8，C13，C18）四取代轴手性卟啉。该类轴手性卟啉丰富了卟啉的种类。Ir(III)卟啉配合物催化用于对映选择性卡宾C(sp3)−H插入反应中，以优异的产率、化学选择性和对映选择性合成α-取代芳基乙酸酯。该研究为此类手性卟啉辅助更多的金属不对称催化反应奠定了良好的基础。

同济大学郑生财研究员、赵晓明教授和瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授为共同通讯作者。同济大学博士研究生袁珊珊和孙俊超同学为该文章的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目（No. 22171213，轴手性卟啉的合成与应用）的支持。特别感谢瑞士洛桑联邦理工学院Farzaneh Fadaei Tirani和 Rosario Scopelliti博士，同济大学淡文彦老师和萍乡大学柯华老师在单晶测试和解析方面的帮助（详见：Shanshan Yuan, Jun-Chao Sun, Xiao-Ming Zhao, Jieping Zhu, Sheng-Cai Zheng, Design and Synthesis of C₄-Symmetric Axially Chiral β-Aryl Porphyrins and Application for Supporting Ir(III)-Catalyzed Enantioselective C−H Alkylation. Angew. Chem. Int. Ed.,2024, DOI: 10.1002/anie.202404329）。

郑生财课题组简介

郑生财课题组成立于2021年初，主要研究领域为：1）基于轴手性吡咯进行手性催化剂设计合成，以此开发新型不对称催化反应。2）轴手性卟啉的材料学应用。3）手性多齿配体的开发与应用。

郑生财研究员简介：

郑生财，同济大学化学科学与工程学院研究员，博士生导师。2007年毕业于太原理工大学毕业，获工学学士学位，2013年7月于同济大学毕业并获得博士学位，导师：赵晓明教授；2013年到2016年在南方科技大学从事博士后研究，导师：谭斌教授、刘心元教授；2017年到2020年于瑞士洛桑联邦理工学院从事博士后研究，导师：祝介平教授。2020年11月任同济大学青年百人计划特聘研究员、课题组长、博士生导师。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

投稿、转载授权、合作、进群等