Nat. Catal.：去饱和催化实现杂芳烃的胺化

导读

近日，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组发展了一类新颖的在杂芳环上引入胺的方法。反应在温和的光化学条件下，使用饱和杂环酮作为芳基替代物与胺实现了去饱和偶联。此反应可以兼容一系列结构复杂的胺，并构建了众多利用其它方法难以获得的缺电子或富电子的胺化杂芳烃。值得注意的是，由于酮可以很容易的利用羰基化学进行转化，因此该合成策略回避了芳烃反应性和金属催化交叉偶联的规则与限制。反应通过烯胺的形成来构建C-N键，随后经历两轮光氧化还原氧化和钴催化的去饱和来实现的。相关成果发表在Nat. Catal.上，文章链接DOI：https://doi.org/10.1038/s41929-024-01152-1。

（图片来源：Nat. Catal.）

正文

在杂芳环上引入烷基胺是制备高价值分子所必需的。传统的方法通常是通过对杂芳烃进行卤化或硝化等预官能团化，并利用金属催化的交叉偶联反应或氮官能团化试剂的转化来实现的。然而，此类合成过程通常不具有选择性且产率较低。最近，德国亚琛工业大学Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组发展了在温和的光化学反应条件下，利用饱和杂环酮作为芳基类似物实现与胺的去饱和偶联，实现了众多利用其它方法难以获得的缺电子或富电子的胺化杂芳烃的构建。从而为在杂芳环上引入胺基发展了一种新型的替代方法（Fig. 1）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

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作者认为反应机理可能是通过如下过程进行的（Fig. 2a）：首先F与胺亲核试剂通过缩合形成富电子烯胺G来构建C-N键。此时光氧化还原氧化会生成烯胺自由基H，其在去质子化之后，可以转化为富电子的7-π-电子体系I。基于作者之前的研究工作（Nature,2020, 584, 75; ACS Catal.,12, 10326），[Co(II)]介导的HAT会使体系去饱和得到α,β-不饱和亚胺J。然后通过新一轮的光氧化还原氧化（K）和去质子化（L）以及随后的[Co(II)]介导的去饱和反应，得到所需的4-胺基化的吡啶产物M。然而，上述概念掩盖了一个高度复杂的级联反应，A中的C4亚甲基单元被NH取代会带来许多潜在的缺陷。最重要的是，F需要优先与胺反应而不是自缩合；α-烯胺自由基(I)生成后，[Co]催化剂需要在N-H键上进行去饱和，这在该领域很少有先例；推-拉亚胺-烯胺中间体J预计比标准的二烯胺(D)更难氧化，从而阻碍了第二次光氧化还原活化。接下来，作者对反应条件进行了筛选（Fig. 2b），当使用1b(1.0 equiv),2a(3.0 equiv), Co(dmgH)2Cl(DMAP) (4 mol%), [Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6 (2 mol%), DABCO (1.5 equiv), AcOH (20 mol%)，在CH3CN (0.1 M)中，蓝光照射下60 oC反应7小时，可以以89%的产率得到4-氨基化的吡啶产物3（entry 3）。

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 3）。实验结果表明，一系列不同的NH化合物，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啡啉、哌嗪、芳基胺等以及不同取代的哌啶酮均具有良好的兼容性，以18-89%的产率得到相应的产物3-45。值得注意的是，利用此转化还可以实现复杂生物活性分子如nortropine、(–)-cytisine、atomoxetine、mexiletine、paroxetine的后期官能团化，以58-80%的产率得到相应的去饱和产物46-51。此外，1b可以与复杂的胺2am通过Genetech还原胺化以71%的产率得到潜在的磷酸肌肽3-激酶抑制剂前体52。而利用作者所发展的去饱和策略可以以相同的起始原料以51%的产率得到去饱和产物53。

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目前，在吡啶在C3位实现胺化仍然是一个合成挑战，且目前并没有通用的解决方案。作者基于此策略对反应条件进行了进一步的优化（PhCF3作溶剂，三氟乙酸作为酸添加剂，Co(dmgH)(dmgH2)Cl2为钴肟），可以实现N-Boc哌啶酮1j与一级胺或二级胺的偶联（Fig. 4a）。一系列不同的NH化合物和哌啶酮均具有良好的兼容性，以20-76%的产率得到相应的去饱和产物54-68。此外，此策略还可以扩展到实现3-吗啡啉基呋喃、噻吩、N-Boc-吡唑、哌嗪、哌啶等杂环构建的转化，以15-95%的产率得到相应的产物69-90。值得注意的是，作者还使用(–)-cytisine2ag、atomoxetine2ae、dextromethorphan2aj以及dextromethorphan2ah和dextromethorphan2ai探索了生物活性分子的后期吡唑啉化和吡咯烷化，以25-80%的产率得到相应的产物91-95，进一步证实了该策略的高官能团耐受性。

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经历去饱和偶联得到C4-氨基官能团化吡啶的机理如Fig. 5a所示：1b和2a之间的缩合是通过弱Brønsted酸促进的，从而形成富电子烯胺96。该物种可被光激发的*[Ir(III)]催化剂氧化为相应的烯胺自由基阳离子中间体97，并在C2处活化去质子化。然而，由于N-Boc官能团的存在，富电子的7π-电子体系98不能在C2-N上发生钴介导的去饱和过程。相反，由于该物种在C4处具有相当大的自旋密度，作者认为在C5处会通过HAT去饱和从而得到二烯胺99。至此，已经完成第一次去饱和过程，第二次光氧化还原氧化将产生烯胺自由基阳离子100，随后经历C6去质子化得到自由基101。最后，经历[Co(II)]介导的二烯胺自由基101的氧化可生成N-Boc-吡啶盐102，并将Boc转移到2a得到3和103。

这一反应过程同样可以解释C3-哌啶酮1j的胺化过程（Fig. 5b）。首先，烯胺的形成和随后的氧化会得到自由基阳离子105。基于计算数据，该物种应优先在C4位去质子化而不是C6位，从而得到自由基中间体106。随后通过HAT进行钴介导的去饱和反应生成交叉共轭二烯胺107。接下来，107将经历光氧化还原氧化(108)、去质子化(109)和钴介导氧化得到产物。最后，Fig.5c展示了通过去饱和偶联实现3-胺化富电子杂环的机理过程。在此情况下，首先通过烯胺形成(112)，随后是氧化(113)、C3去质子化(114)和钴介导的HAT去饱和(115)过程。

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总结

Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组将光氧化还原催化和钴催化相结合为胺取代杂芳烃的合成提供了一个通用的策略。反应使用非芳香族化合物作为起始原料避免了芳香化合物的交叉偶联化学的影响。此去饱和反应条件温和，可兼容多种复杂的、多官能团化胺亲核试剂。机理研究表明钴肟共催化剂具有双重作用，其既可以作为氢原子攫取剂，也可作为氧化剂。值得注意的是，利用此去饱和策略，可实现不同性质的杂芳基胺的制备，其中包括缺电子吡啶，富电子吡咯，呋喃，噻吩和吡唑等。

文献详情：

A general strategy for the amination of electron-rich and electron-poor heteroaromatics by desaturative catalysis.

Javier Corpas, Henry P. Caldora, Ester Maria Di Tommaso, Augusto César Hernandez-Perez, Oliver Turner, Luis Miguel Azofra, Alessandro Ruffoni*, Daniele Leonori.

Nat. Catal.,2024

https://doi.org/10.1038/s41929-024-01152-1

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