原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）（附相关临床研究信息）

原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝 内 胆 管 癌（ICC）和混合型肝细胞癌 - 胆 管 癌（cHCC-CCA）3种不同病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中 HCC 占 75%～85%、ICC 占 10%～15%。本指南中的肝癌仅指 HCC[1]。

系统治疗或称之为全身性治疗，主要指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗、化学治疗和中医中药治疗等；另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。

由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到 30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，部分患者可获得肿瘤部分或完全缓解。

系统抗肿瘤治疗在不可手术切除的中晚期肝癌中的适应证主要为：

（1）CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者；

（2）不适合手术切除或 TACE 治疗的 CNLC Ⅱ b期肝癌患者；

（3）TACE 治疗抵抗或 TACE 治疗失败的肝癌患者。

一线系统抗肿瘤治疗

（1）阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体：

阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。

IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体组的中位生存时间和 PFS 较索拉非尼组均明显延长，死亡风险降低 34%，疾病进展风险降低 35%。对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显的临床获益，与索拉非尼相比，死亡风险降低 47%，疾病进展风险降低 40%。并且联合治疗延迟了患者报告的中位生命质量恶化时间。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、肝功能异常、腹泻以及食欲下降等。

（2）信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物：

信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级 1，推荐 A）。

ORIENT-32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降 44%。联合方案安全性较好，联合治疗组最常见的不良反应为蛋白尿、血小板减少、谷草转氨酶升高、高血压和甲状腺功能减退等。

（3）甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体：

甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体在我国被批准用于不可切除或转移性肝癌患者的一线治疗（证据等级 1，推荐 A）。

CARES-310 国际多中心Ⅲ期研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体组与索拉非尼单药组相比，联合治疗组死亡风险降低 38%，疾病进展风险下降 48%。联合治疗组≥3 级不良事件主要是高血压、手足综合征和转氨酶升高。

（4）多纳非尼：

多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。

与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降 17%；多纳非尼和索拉非尼两组的中位 PFS 相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性。最常发生的不良反应为手足皮肤反应、谷草转氨酶升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。

（5）仑伐替尼：

仑伐替尼适用于不可切除的肝功能 Child-Pugh A 级的晚期肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。

临床Ⅲ期对照研究显示，其总体生存期非劣于索拉非尼，研究达到非劣效终点（HR＝0.92，95% CI 0.79～1.06）。仑伐替尼组中位 PFS 显著优于索拉非尼组，疾病进展风险下降34%，ORR 也高于索拉非尼。常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征以及甲状腺功能减退等。

（6）替雷利珠单克隆抗体：

替雷利珠单克隆抗体在我国被批准一线治疗不可切除或转移性肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。

RATIONALE-301全球多中心Ⅲ期研究结果显示，与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，OS 为非劣效性（HR＝0.85，95% CI 0.71～1.02），死亡风险降低了15%。常见不良反应为谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高和总胆红素升高。

（7）索拉非尼：

索拉非尼是第一个被批准用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。

多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益（证据等级 1，推荐 A）。

索拉非尼可以用于肝功能 Child-Pugh A/B 级的患者，但是相对于肝功能Child-Pugh B 级，Child-Pugh A 级的患者生存获益比较明显。治疗过程中应定期评估疗效和监测毒性。常见的不良反应为腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等，一般发生在治疗开始后的 2～6 周内。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBV DNA、血常规、凝血功能以及尿蛋白等。在治疗过程中，还需要注意心肌缺血风险，特别高龄患者应给予必要的监测和相关检查。

（8）系统化疗：

FOLFOX4 方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局

部晚期和转移性肝癌（证据等级 1，推荐A）。

另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用（证据等级 3，推荐 C），在临床应用时应注意监测和防治肝肾毒性。

（9） 其 他 一 线 系 统 抗 肿 瘤 治 疗 进 展：

双免疫联合治疗在不可手术切除的中晚期肝癌一线治疗领域也取得了成功。

全球Ⅲ期临床研究HIMALAYA 研究结果显示，与索拉非尼对比，PD-L1 抑制剂度伐利尤单克隆抗体联合 CTLA-4 抑制剂替西木单克隆抗体（STRIDE 方案：单次给药 300 mg 替西木单克隆抗体＋度伐利尤单克隆抗体 1500 mg 每 4 周 1 次常规间隔给药）具有较好的临床疗效和可控的安全性，降低死亡风险 22%。

STRIDE 方案使得亚洲（除日本以外）患者死亡风险降低了 29%，HBV 阳性患者的死亡风险降低了34%。STRIDE方案被美国 FDA 、欧盟和日本批准用于治疗不可切除的肝癌患者。但该方案用于不能切除肝癌的一线治疗在我国尚未得到批准。

此外，免疫检查点抑制剂单药在肝癌一线治疗中也获得了一定的进展。如 HIMALAYA 研究中，度伐利尤单克隆抗体与索拉非尼对比用于晚期肝癌一线治疗，度伐利尤单克隆抗体达到了预设的非劣效终点，死亡风险降低了 14%。

二线系统抗肿瘤治疗

（1）瑞戈非尼：

瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。

国际多中心Ⅲ期RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性发现，与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%，疾病进展风险下降 54%。常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此，不适合用于对索拉非尼不能耐受的患者。

（2）阿帕替尼：

甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。

阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌的Ⅲ期临床研究结果表明，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌患者的中位生存时间，死亡风险降低21.5%，疾病进展风险下降 52.9%。常见不良反应是高血压、蛋白尿、白细胞减少症以及血小板减少症等。在使用过程中，应密切随访患者的不良反应，需要根据患者的耐受性给予必要的剂量调整。

（3）雷莫西尤单克隆抗体：

雷莫西尤单克隆抗体被批准用于既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/mL 的肝癌患者的治疗（证据等级1，推荐 A）。

REACH-2 研究结果显示，在既往索拉非尼治疗失败，AFP≥400 ng/mL 的晚期肝癌患者中，与安慰剂相比，雷莫西尤单克隆抗体显著改善患者的 OS 和 PFS，死亡风险降低 29.0%，疾病进展风险下降 54.8%。

REACH-2 China Ⅲ期扩展研究结果提示，与安慰剂相比，雷莫西尤单克隆抗体在既往接受过索拉非尼治疗且 AFP≥400 ng/mL 的中国肝癌患者中，死亡风险降低14.6%，疾病进展风险降低 51.2%。常见不良反应为疲劳、外周水肿、高血压和食欲下降。

（4）帕博利珠单克隆抗体：

帕博利珠单克隆抗体在我国批准单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝癌患者（证据等级 1，推荐A）。

KEYNOTE-394 研究评估帕博利珠单克隆抗体或者安慰剂联合最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌患者的疗效，其中 80% 的患者来自中国。结果显示，帕博利珠单克隆抗体组与安慰剂相比，死亡风险降低21%，疾病进展风险降低 26%。常见的不良反应为谷草转氨酶 / 谷丙转氨酶升高、皮疹、瘙痒和血胆红素升高。

（5）卡瑞利珠单克隆抗体：

卡瑞利珠单克隆抗体已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和 /或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗（证据等级 3，推荐 B）。

卡瑞利珠单克隆抗体在既往系统抗肿瘤治疗过的中国肝癌患者的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR 为 14.7%，6 个月生存率为74.4%，12 个月生存率为 55.9%。常见的不良反应是反应性毛细血管增生症、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、甲状腺功能减退和乏力等。

多项临床研究表明，卡瑞利珠单克隆抗体和阿帕替尼联合应用后，反应性毛细血管增生症的发生率明显下降。

（6）替雷利珠单克隆抗体：

替雷利珠单克隆抗体被批准用于既往接受过索拉非尼或仑伐替尼或含奥沙利铂全身化疗的晚期肝癌患者的治疗（证据等级 3，推荐 B）。

一项全球、多中心旨在评估替雷利珠单克隆抗体用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期研究（RATIONALE-208）结果显示，中位 PFS 2.7 个月，中位生存时间 13.2 个月。总人群的 ORR 为 13%。安全性良好，主要不良反应为谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、无力、瘙痒和甲状腺功能减退等。

（7）其他二线系统抗肿瘤治疗方案：

美国FDA 批准纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者，卡博替尼用于一线系统抗肿瘤治疗后进展的肝癌患者。

系统抗肿瘤治疗的选择

IMbrave150、ORIENT-32 和 CARES-310 研究结果显示，肝癌一线治疗中阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物和甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体近期及远期疗效均优于索拉非尼单药治疗，可作为一线治疗的优先选择。

2023 年更新的 AASLD/NCCN/JSH 等肝癌指南和共识对系统抗肿瘤治疗一线方案均优先推荐阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体或度伐利尤单克隆抗体联合替西木单克隆抗体组合（STRIDE 方案）。

STRIDE 方案在欧盟、美国及日本批准用于肝癌的一线治疗，其优势是不增加门静脉高压导致的出血风险。但该方案用于不能切除肝癌的一线治疗在我国尚未获得批准。

由于贝伐珠单克隆抗体有导致出血的风险，建议使用阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体或信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物治疗前接受胃镜检查，评估高危静脉曲张或其他胃肠道出血风险，并依据相关指南进行治疗。

对于最近 6 个月内发生胃肠道出血和内镜检查显示高危出血的患者，贝伐珠单克隆抗体治疗前充分治疗食管胃底静脉曲张，或选用其他治疗方案。系统抗肿瘤治疗对于中重度肝功能不全患者（ChildPugh 评分 7 以上）的研究数据有限，此类患者需在医师指导下谨慎使用，并严密监测肝功能。

目前二线治疗药物的适应证获批是基于针对一线索拉非尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。

对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或索拉非尼之外的酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的患者，二线治疗方案国内外目前尚未提供高级别循证医学证据。可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗药物。

肝癌部分临床研究项目汇总

肝癌相关临床研究正在进行中，请看下表（部分）[2]，这些临床研究正在各地有资质的三甲医院进行中。

参考文献：

1.原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）.

2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.