Nature：双剑合璧！超越司美格鲁肽，新型减肥药来了

近几年，以 司美格鲁肽 为代表的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类减重药物在全球爆火，但这些药物价格昂贵，需求量大，且减重效果不一，因此需要开发更多的减重治疗方案。

5月16日，丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的科学家在 Nature 发布一项关键临床前研究。其开发的一款具有创新双重机制的在研减重药物——GLP-1-MK-801表现出比司美格鲁肽更优异的减重效果，有望为减重领域带来更进一步的突破。

GLP-1-MK-801 分子是由NMDA受体拮抗剂（MK-801）与GLP-1类似物通过可裂解的二硫键连接而成。GLP-1-MK-801通过两种已知的减重相关信号通路，实现协同减重疗效：

1）GLP-1介导：GLP-1是一种主要在人体肠道中产生的激素。 研究显示，GLP-1受体激动剂可以刺激大脑中暴露于血液循环区域（即脑干和下丘脑）表达该受体的神经元，尤其可以抑制与“奖赏回路（reward pathway）”相关的多巴胺信号通路，这一回路会让我们对高糖和高脂食物产生强烈的渴望。 因此GLP-1受体激动剂能够具有抑制食欲、调控饮食和奖赏感的效果。

2）N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导：NMDA受体与神经递质分子谷氨酸结合时，在调节神经突触可塑性方面发挥着重要作用。 基因测序分析显示，NMDA受体和谷氨酸信号传导也与肥胖有关。

图1. GLP-1-MK-801的双重作用机制[1]

研究人员首先评估了GLP-1-MK-801、GLP-1类似物、MK-801和在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠体内的效果。结果显示，同时靶向GLP-1与NMDA受体产生协同作用。与单独使用GLP-1类似物和其他GLP-1受体激动剂相比，GLP-1-MK-801在体内的代谢过程相似，但在减轻小鼠的体重方面更为有效。

此外，在14天的治疗期内，GLP-1-MK-801组的小鼠经载体校正的体重降低了23.2%，且其食物摄入量也较接受GLP-1或MK-801单药治疗的小鼠减少。GLP-1-MK-801使小鼠的体脂量减少45%，同时无脂体重损失8%。相比之下，GLP-1使体脂量减少22%，无脂体重减少4%。

图2. GLP-1-MK-801可纠正代谢类疾病[2]

接下来，为了确定使用 GLP-1-MK-801 后观察到的有效体重减轻是由于GLP-1和MK-801之间的协同作用，还是由于GLP-1类似物的药代动力学性质的改变，研究人员将GLP-1-MK-801分子中的MK-801结构失活，得到由替代品组成的对照化合物GLP-1-inactive-MK-801。

在证明GLP-1-MK-801和GLP-1-inactive-MK-801在体外表现出相当的药代动力学特性后，研究人员接下来在DIO小鼠中评估了它们各自的体内功效。结果显示，与单独使用GLP-1治疗相比，GLP-inactive-MK-801治疗没有产生额外的减肥效果，表明GLP-1-MK-801诱导的减重是由协同的、定点的GLP-1受体激动作用和NMDA受体拮抗作用驱动的。

图3. GLP-1-MK-801的药代动力学评估[2]

为了进一步研究GLP-1-MK-801的转化潜力，研究人员将GLP-1-MK-801与司美格鲁肽进行比较，发现GLP-1-MK-801具有更好的减重效果，并能更持久地减少小鼠的食物摄入。由于GLP-1-MK-801治疗还上调了与突触可塑性相关的基因，表明该药物对突触可塑性的影响可能是长期的。

图4. GLP-1-MK-801与司美格鲁肽在肥胖和糖尿病临床前模型中的比较[2]

总之，该研究介绍了一款效果优于司美格鲁肽的双机制减重药物GLP-1-MK-801，并介绍了该分子协同的GLP-1受体激动作用和NMDA受体拮抗作用，有望为减重药物带来重大突破。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-024-01352-6

[2]Jonas Petersen et al. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature（2024）

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07419-8

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