艾滋病疫苗新希望！中国学者一作Science论文，mRNA-LNP诱发了广泛中和抗体

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

艾滋病（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的危害性极大的传染病。据联合国艾滋病规划署数据，全球范围内HIV携带者和艾滋病患者人数从2013年末的3430万人增至2018年末的3800万人，且数量仍在快速增长。作为一种通过病毒感染导致的传染病，开发出高效预防疫苗，是防控艾滋病的最重要武器。然而，此前的艾滋病疫苗研发几乎都未获成功。

2024年5月16日，MIT/哈佛大学Ragon研究所Facundo Batista、William Schief、Scirpps研究所Andrew Ward等作为共同通讯作者（谢振飞博士为第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies 的研究论文 【1】 。

该研究表明，以mRNA-LNP的形式递送初始免疫原和加强免疫原可产生持久的生发中心（GC）、体细胞超突变和抗体亲和力成熟，这表明mRNA-LNP可能是HIV疫苗开发中的有效工具。

HIV病毒的广泛中和抗体（bnAb）通常是在宿主免疫系统和病毒长期协同进化过程中产生的。在可以产生的数十万亿种独特抗体前体中，只有极少数具有产生HIV bnAb所需的遗传和结构特性。

从艾滋病感染者体内分离出的广谱中和抗体（bnAb）表明，体液免疫系统能够产生有效的抗HIV抗体反应，即使这些抗体稀少且是经过了一段曲折的历程才产生的。胚系靶向（Germline-targeting，GT）疫苗通过序贯免疫接种来诱导产生bnAb。

胚系靶向（GT）HIV疫苗策略的基础是通过多种增强免疫原获得广泛中和抗体（bnAb）。然而，由于记忆B细胞向生发中心 （GC） 的募集是低效的，并且可能被血清抗体诱导的表位掩蔽所破坏，因此在生发中心经历的B细胞增强后，进一步驱动B细胞受体 （BCR） 修饰是一个挑战。

研发与V3-聚糖靶向的bnAb BG18类似的诱导bnAb的疫苗，是许多GT疫苗研究的关键目标。在此之前，该团队开发了一个小鼠细胞系，其B细胞受体带有人类BG18前体的重链。 将来自该细胞系的B细胞过继转入野生型（WT）小鼠，建立严格的临床前模型，并用于验证一系列GT启动的免疫原。

由于mRNA-LNP免疫原在COVID-19大流行期间显示出了非常好的效果，因此研究团队比较了N332-GT5蛋白三聚体和mRNA-LNP方案。

研究团队发现，在严格的人源化小鼠模型中，在N332-GT5蛋白三聚体启动后，两种新型加强免疫原（B11和B16）都能进一步促进BG18前体的成熟。同时，将两种阶段（启动和加强）以mRNA-LNP形式递送也提供了长期激活，并观察到驱动了体细胞超突变（一种抗体成熟过程）。蛋白质三聚体和mRNA-LNP方案都促进了加强阶段的反应，这可能是由于生发中心（GC）的再供能或记忆B细胞重新招募到生发中心的结果。

该研究中的启动-加强免疫方案在高标准的临床前模型中已显示出对V3-聚糖类抗原的靶向激活和增强作用，这表明可以在GT启动后进行加强免疫。基于蛋白质和mRNA的启动-加强免疫方案的有效性为以V3-聚糖表位为中心的HIV疫苗的临床开发开辟了道路。

值得一提的是，该团队于2023年5月在Science Translational Medicine期刊发表了题为：A first-in-human germline-targeting HIV nanoparticle vaccine induced broad and publicly targeted helper T cell responses 的研究 论文【2】。

在这项旨在测试自组装纳米颗粒HIV疫苗的安全性和免疫反应的1期临床试验中， 研究团队在参与临床试验的志愿者中观察到了强大的T细胞反应，这标志着人类在开发疫苗以结束全球HIV/艾滋病流行方面迈出了重要一步。

论文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk0582

2. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf3309