LTβR靶点：辉瑞、传奇都布局的靶点新星

引言：今天分享一个新靶点LTβR，辉瑞、传奇都布局的、靶点；LTβR激动性抗体展现出的肿瘤治疗中与PD-1联合使用具有协同治疗作用，入选2024年今年AACR突破性研究，辉瑞（单抗）、Mestag Therapeutics（FAP<βR双抗）、传奇（T cell engager）纷纷布局（下文详述）；同时也有研究表明淋巴素β受体(LTβR)信号通路促进淋巴样新发和三级淋巴样结构的发展，这与多个器官系统的严重慢性炎症性疾病相关，抑制LTβR信号可激活wnt诱导的肺再生。今天写篇文章系统学习下，与大家分享，希望对大家有帮助。

1、靶点介绍

淋巴毒素-β受体（LTβR，TNFRSF3）信号通路激活控制细胞分化、生长和死亡的反应，这些反应体现在外周淋巴器官的形成和组织结构、树突状细胞的稳态、肝脏再生、对病原体的干扰素反应以及黏膜来源的癌症细胞的死亡。LTβR信号激活部分由NFκB等控制的基因转录程序，这些程序协调这些多样化的过程。生化和遗传证据支持从LTβR到激活不同形式的核因子κB（NFκB）的激酶复合体的信号传播模型。肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）-2和5似乎作为适配器将LTβR与NFκB的转录程序连接起来，而TRAF3则与细胞死亡相关，

2、三级淋巴组织介绍

三级淋巴结构(TLSs)是出生后在非淋巴组织中形成的有组织的免疫细胞聚集物。三级淋巴结构不是在生理条件下发现的，而是在慢性炎症中出现。在肿瘤中，三级淋巴结构促进免疫细胞流入肿瘤部位，因此可以作为一种提高患者抗肿瘤免疫和良好治疗反应的手段。鉴于三级淋巴结构可在炎症组织中发生，所以在非肿瘤疾病如慢性炎症性疾病及自身免疫疾病相关疾病研究文章中也会发现三级淋巴结构的踪影。

TLS是在肿瘤组织中形成的免疫细胞的聚集体，是我们身体天然抗癌机制的一部分，并通过招募、教育和激活新的抗肿瘤T细胞和B细胞来驱动强大的免疫反应。肿瘤中的 TLS 可强烈预测实体瘤类型患者预后改善和对治疗的更好反应。

3、靶点的生理学机制

LTβR信号通路的多功能作用与控制次生淋巴器官的发育和结构维护、炎症性或自身免疫性疾病以及癌症发生密切相关。最近，发现LTβR信号通过内皮细胞调控免疫细胞迁移。LTβR的信号传导包括经典和非经典的核因子κB（NF-κB）途径，诱导趋化因子、细胞因子和细胞粘附分子的表达。

淋巴毒素-β受体 （LTβR） 是 TNFR 家族的另一个成员，在上皮细胞、基质细胞和髓样细胞上表达，但在淋巴细胞上不表达。淋巴毒素是引导免疫细胞（主要是淋巴细胞）与周围基质细胞相互作用的细胞因子。淋巴毒素-α （LTα） 和作为异源三聚体的 LTβ （LTα1β2） 和 LIGHT 是 LTβR 的已知配体。LTβR 信号转导在淋巴组织的发育和组织中起着至关重要的作用。

淋巴毒素 （LT）β受体 （LTβR） 信号传导的多效性功能与控制次级淋巴器官发育和结构维持、炎症或自身免疫性疾病以及癌变有关。最近，内皮细胞中的LTβR信号转导已被揭示可以调节免疫细胞迁移。通过 LTβR 的信号转导由经典和非经典核因子 κB （NF-κB） 通路组成，可诱导趋化因子、细胞因子和细胞粘附分子。

4、辉瑞（单抗）、Mestag Therapeutics（FAP<βR双抗）、传奇布局

4.1 辉瑞布局LTBR单抗

辉瑞的PF-07329640目前已经递交IND， 预计在2024年Q2 FIP。PF-07329640旨在激活LTβR受体并诱导三级淋巴结构形成和成熟的四价抗体，主要适应症是非小细胞肺癌，黑色素瘤和结直肠癌。

图注：PF-07329640基本信息

4.2Mestag Therapeutics（FAP<βR双抗）

M300 是一款FIC的双特异性抗体，旨在有条件地诱导实体瘤中第三淋巴结构 (TLS) 的形成。TLS 是免疫细胞的聚集体，可以在肿瘤组织中形成，作为身体自然抗癌机制的一部分，并通过招募、教育和激活新的抗肿瘤 T 细胞和 B 细胞来驱动强大的免疫反应。成纤维细胞群在 TLS 的诱导和维持中发挥着关键作用。肿瘤中的 TLS 强烈预示着实体瘤类型患者预后的改善以及对治疗的更好反应。

M300 通过有条件地激动肿瘤中的淋巴霉素 β 受体 （LTBR） 与成纤维细胞活化蛋白 （FAP） 共结合而起作用，FAP 是一种由癌症相关成纤维细胞表达的肿瘤特异性标志物。这种方法有条件地诱导肿瘤中三级淋巴结构 （TLS） 的形成，从而在临床前模型中产生强大的抗肿瘤反应。

图注：在肿瘤中，活化的成纤维细胞会形成免疫抑制环境，干扰对检查点抑制剂的反应。特殊的成纤维细胞群还推动了三级淋巴结构的形成，这与癌症患者的预后改善有关。

4.3传奇布局 T细胞和抗原呈递细胞接合器及其用途

传奇也布局了这个靶点，用于研发装甲CAR- T和 T细胞结合器，目前处于IP布局阶段。从专利披露的临床前数据来看， 装甲突变体LTβR的CAR-T在临床前的杀伤肿瘤的效果显著。

图注：传奇布局LTβR的专利