上海交大苏冰团队揭示CD8+T细胞抵抗铁死亡新机制，带来抗肿瘤免疫新思路

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

维持足够的外周CD8+T细胞数量对于建立强大的宿主免疫应答以对抗病原体感染至关重要，抗肿瘤免疫应答的有效性也与浸润在肿瘤微环境中的功能性CD8+T细胞数量呈正相关。外周CD8+T细胞数量受到体内平衡机制的严格调控，以保持整个成年期的总体规模相对恒定，但调控这一过程的确切分子机制仍不完全清楚。

2024年5月20日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰团队在Cell Discovery期刊发表了题为：DEPDC5 protects CD8+ T cells from ferroptosis by limiting mTORC1-mediated purine catabolism 的研究论文。

该研究将DEPDC5介导的mTORC1信号通路与CD8+T细胞对铁死亡的抵抗联系起来，揭示了DEPDC5在保护CD8+T细胞细胞免受活性氧（ROS）诱导的铁死亡中的新作用，从而提出了一种通过抑制CD8+T细胞铁死亡来增强抗肿瘤免疫的新策略。

mTOR是一种进化上保守的蛋白激酶，对细胞生长、增殖和代谢具有重要调控作用。当氨基酸或葡萄糖供应受限时，mTOR复合体1（mTORC1）的激活被GATOR1抑制。DEPDC5是已知的癫痫风险基因，是GATOR1的重要组成部分，GATOR1还包含NPRL2和NPRL3。激活的mTORC1磷酸化翻译调控因子S6K和4E-BP1，通过上调多种代谢途径导致核糖体生物发生和蛋白翻译增加。因此，mTORC1介导的代谢产生了一系列中间化合物，其中许多中间化合物与一种新发现的程序性细胞死亡形式——铁死亡（ferroptosis）有关。

铁死亡是一种由多不饱和脂肪酸（PUFA）的铁依赖性氧化和致死性水平的脂质氢过氧化物（L-OOH）积累引发的受调控的细胞死亡形式。氧化型多不饱和脂肪酸（ox-PUFA）是铁依赖性脂质过氧化作用的最著名产物，已知与铁死亡相关。氧化多不饱和脂肪酸的产生需要过氧化氢（H2O2）和亚铁（Fe2+）通过芬顿反应生成羟基自由基（OH·）。

在生理条件下，铁死亡受到脂质修复系统的抑制，该系统利用谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、辅酶Q10和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）将L-OOH转化为无毒的脂质醇（L-OH）。铁死亡也可通过亲脂性抗氧化剂（例如Fer-1和Lip-1）或铁螯合剂（例如DFO）所抑制。维生素E作为一种活性氧（ROS）清除剂，在体内外实验中也被证明能有效抑制铁死亡，这些都表明了自由基是铁死亡最重要的触发因素之一。

选择性诱导肿瘤细胞铁死亡是一种潜在的抗肿瘤治疗策略。然而，最近的一些研究表明，CD8+T细胞的铁死亡也会损害抗肿瘤免疫。还有一项早期研究表明，T细胞特异性Gpx4缺失可增强CD8+细胞群的铁死亡。而在最近的一项研究中，在体外观察到CD8+T细胞比肿瘤细胞对铁死亡更敏感。鉴于CD8+T细胞数量对强大的宿主免疫至关重要，因此了解体内控制CD8+T细胞数量的分子机制至关重要。

在这项最新研究中，研究团队发现，DEPDC5基因功能缺失突变的癫痫患者外周血CD8+T细胞减少，并且DEPDC5的表达与肿瘤浸润的CD8+T细胞和癌症患者的总体生存率呈正相关，这表明DEPDC5可能控制外周血CD8+T细胞的稳态。

利用T细胞特异性Depdc5条件敲除小鼠模型，研究团队发现，这些小鼠外周血CD8+T细胞减少，且抗肿瘤免疫受损，这些发现证实了DEPDC5保护CD8+T细胞免受铁死亡，并且是CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫所必需的。

DEPDC5维持外周CD8+T细胞数量和抗肿瘤免疫能力

在机制上，DEPDC5缺陷导致了CD8+T细胞的mTORC1活性增强，从而诱导ATF4表达，进而增加黄嘌呤氧化酶（XO）和脂质ROS的表达，导致自发性铁死亡。

综上所述，该研究将DEPDC5介导的mTORC1信号通路与CD8+T细胞对铁死亡的抵抗联系起来，揭示了DEPDC5在保护CD8+T细胞免受ROS诱导的铁死亡中的新作用，从而提出了一种通过抑制CD8+T细胞铁死亡来增强抗肿瘤免疫的新策略。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00682-z