CAR-T引领全球，TILs、TCR-T疗法后来居上，细胞疗法成抗癌杀手锏

近些年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T细胞疗法，成为医学界继PD-1后，又一炙手可热的明星疗法。

Melinda Bachini作为第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的胆管癌患者，至今已幸存近15年，这款“古老”的TILs细胞疗法让她从生存期仅剩几个月到重获新生，展示了细胞免疫疗法强大的杀癌能力。

而不同于CAR-T疗法的TCR-T，主攻的是实体瘤领域，其中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术Afami-cel生物制品许可申请（BLA）于1月31日被FDA受理并获得了优先评审资格，拟用于治疗晚期滑膜肉瘤，有望成为十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。

上述提到的这些疗法都是目前热门的细胞免疫疗法，不同于传统的癌症治疗方式，细胞免疫治疗侧重的是提高人体的应对能力，通过增加免疫细胞的数量、质量和装备，来精准识别、绞杀敌人，避免无差别攻击。此外，免疫治疗由于精准程度高，对正常细胞的损伤小，已经成为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段。

接下来，无癌家园小编就对近期生物医药行业中最为热门的3种细胞免疫疗法的临床研究进行介绍，以供癌友们参考。

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CAR-T细胞疗法

与PD-1类似，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液、2024年靶向BCMA的泽沃基奥仑赛注射液在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

胃癌

2024年美国临床肿瘤学会年会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，科济药业展示了一篇靶向Claudin18.2自体CAR-T细胞疗法CT041（satri-cel）的临床研究。

19例患者（GC/GEJ患者9例，PC患者12例）接受了CT041治疗，

截至到2023年9月15日，中位随访时间为8.9个月。在所有剂量组中，胃癌/食管胃结合部腺癌患者的确认客观缓解率（ORR）为42.9%（3/7）；临床获益率（CBR）为57.1%（4/7）；中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）分别为5.7个月和6.9个月。此外，胃癌/食管胃结合部腺癌或胰腺癌患者的中位总生存期（mOS）为8.9个月。

在剂量水平3（DL3）中，有1例胃癌/食管胃结合部腺癌患者达到完全缓解（CR）。胃癌/食管胃结合部腺癌或胰腺癌患者的CBR为71.4%（5/7），中位OS为12.9个月。

综上所示，CT041是首个自体Claudin18.2 CAR-T细胞疗法，其安全性令人鼓舞。

肝癌

科济药业宣布，其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

结直肠癌

上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

一项在中国进行的由研究者发起的多中心I期剂量爬坡临床试验显示，根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），低剂量组（1×106CAR T/kg）的客观缓解率为15.4%（2/13），中剂量组（2×106CAR-T/kg）的客观缓解率为50%。

基于临床医生的评估，剂量水平1的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月；剂量水平2（2×106 CAR T/kg）的试验正在进行中。

初步结果表明，GCC19CART在难治性转移性结直肠癌中展现出有意义的临床活性和可接受的安全性。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

胰腺癌

2023年9月21日，科济药业宣布该公司自主研发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已发布在9月9日的《血液学与肿瘤学杂志》期刊上。

值得一提的是，这两则典型病例很具有代表性，全部都是化疗失败、全身转移、经历过一二线治疗失败的难治性胰腺癌患者。在参加实体瘤CAR-T疗法CT041临床试验后，均得到不同程度的肿瘤病灶大幅度缩小，甚至完全消失！再次印证了这款里程碑式CAR-T疗法的惊艳疗效！

肾癌

在2024年AACR会议上，来自美国MD安德森癌症中心的Samer A. Srour博士公布了一项新型CAR-T疗法的临床最新数据。

CTX130是一款同种异体CRISPR-Cas9 CAR-T细胞，其靶点是CD70，此次研究公布的是CTX130治疗肾透明细胞癌（ccRCC）患者的1期持久反应和稳定性。

共纳入16例既往接受过至少一种检查点抑制剂（CPI）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的晚期ccRCC患者，均给予剂量递增治疗。数据截至2023年10月9日，1 例接受3×107CAR T细胞第一剂量水平治疗的患者 (6.3%) 达到了完全缓解，第3个月并维持在36个月。值得注意的是，完全缓解者的基线 CD70 表达水平为 100%。

此外，12例（75.0%）患者达到疾病稳定 (SD)，其中1 例患者维持疾病稳定超过 12 个月，所有患者疾病控制率为81.3%，中位无进展生存期（PFS）为2.9个月，中位总生存期（OS）为20.5个月。

研究数据表明，COBALT-RCC研究的最新结果证实了CTX130令人鼓舞的抗肿瘤活性和卓越的安全性。

虽然国内的CAR-T疗法获批的有5款，但CAR-T疗法的价格普遍在百万级别，合源生物的纳基奥仑赛注射液被曝价格降至百万元以下，为99.9万元。国内首款获批的CAR-T疗法是复星凯特的阿基仑赛注射液，其价格约120万元。由此对比来看，科济药业的价格并未进一步降低，依然在百万元以上。昂贵的费用让许多肿瘤患者望而却步，因此筛选临床试验成为获取治疗的一种积极方式。此外，有经济条件、且身体条件及疾病进展情况均符合CAR-T疗法的患者也可以采用此法治疗。

目前无癌家园医学部急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤等癌种！

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肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法

TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准上市（PDUFA日期为2月24日），用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！

Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌；乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，肾癌，尿路上皮癌等实体瘤。

肿瘤部分缓解持续76个月，TIL疗法联合PD-1挑战转移性黑色素瘤

近期备受瞩目的2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会刚落幕不久。作为全球历史悠久的肿瘤研究学术会议之一，AACR年会一直引领着肿瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌领域的焦点——细胞治疗，大会上也更新了大家备受关注的TIL疗法。

一项针对帕博利珠单抗联合淋巴细胞清除、使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞移植（ACT）和高/低剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤患者的II期临床研究中，共纳入14例患有皮肤、葡萄膜、黏膜或未知的原发性黑色素瘤的患者分别为8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受过至少3种疗法，其中包括抗PD-1治疗（n=13）。

在肿瘤标本采集盒TIL扩增后，用环磷酰胺和氟达拉滨对患者进行淋巴清除，然后输注离体扩增的 TIL 联合 IL-2（第1组：720,000 IU/kg IV，每8小时至15剂；第2组：200万IU SC，持续14天）。在TIL输注后21天开始，给予患者静脉注射200mg 帕博利珠单抗，随后每3周给药一次，持续2年，观察其临床疗效。

结果显示，在第1组中，1例患者在10个月内部分缓解(PR)，2名患者病情稳定(SD)，3名患者病情进展(PD)，1名患者无法评估(NE)。在第2组中，1名患者PR持续超过76个月，1名患者SD，5名患者PD。由于每组的ORR<40%，治疗14名患者后停止入组。两组患者的无进展生存期和总生存期无显著差异。

综上所述，该治疗策略在低剂量和高剂量IL-2之间无显著差异，提示低剂量IL-2作为替代方案的潜力。

完全缓解率33%，客观响应率50%！新型TIL疗法OBX-115小试牛刀！

在2024年AACR大会上，来自美国安德森癌症治疗中心的研究人员公布了新型TIL疗法——OBX-115的1期临床试验结果。截止到报告时间，共纳入6例晚期转移性黑色素瘤患者，将其分为两组，一组接受30亿细胞回输配合125mg乙酰唑胺，另一组接受100亿细胞回输配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用过多线治疗且出现免疫耐受，平均治疗线数2.5，经过11-51周（中位数20周）的治疗后随访，2名患者完全缓解（CR），1名患者部分缓解（PR），2名患者情况稳定（SD）。所有患者均仍在世，6个月无进展生存期达到了67%！

值得一提的是，OBX-115是首款无需配合白介素2使用的TIL疗法，因而也避免了使用白介素2所产生的毒性。

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TCR-T疗法

CAR-T 和 TCR-T 都属于经基因工程技术改造的T细胞疗法，与CAR-T相比，TCR-T疗法能够识别肿瘤内外多种抗原靶点，可广泛用于治疗包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞，因此被寄予厚望。

乙型肝炎病毒相关肝细胞癌

星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。

其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%！

这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。

乙肝病毒相关的成人肝细胞癌

FDA授予来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。

在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。

和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！

该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。

宫颈癌、肛门癌、头颈部肿瘤

TCR-T疗法KITE-439治疗HPV阳性实体瘤的临床1期试验的数据表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR疗法能够在部分HPV-16阳性癌症患者身上实现肿瘤部分缓解。

结果显示，在7例可评估的患者中，3例部分缓解，2例患者疾病稳定。截止数据发布时，缓解期最长可以达到9个月，获得部分缓解的患者分别为外阴癌、口咽癌和肛门癌患者。

到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。

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目前正有一款研发的TCR-T疗法在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者，

未来可期！细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器！

根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。

本文为无癌家园原创