《抗菌药物分级管理》解说系列4——限制使用级抗菌药物喹诺酮类

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GUIDE

导读

上两期我们了解了特殊使用级抗菌药物的临床特点以及对其开展的AMS管理措施和实施效果。

本期开始我们将开始关注限制使用级药物的分级管理，首先聚焦喹诺酮类抗菌药物，同样将其临床特点与分级标准原则一一对应，深入了解其为何被归为限制使用级抗菌药物，以及了解如何针对性地开展抗菌药物合理使用（AMS）的措施及效果，为限制使用级药物合理使用提供参考。

喹诺酮类药物管理相关政策回顾

2004《抗菌药物临床应用指导原则）》[1]（卫医发〔2004〕285号）：

• 明确了使用喹诺酮类抗菌药物的适应症、不良反应和使用注意事项

• 由于影响新生儿生长发育，新生儿期禁用

• 由于对骨骼发育可能产生的不良影响，避免用于18岁以下未成年人

• 由于对胎儿有致畸或明显毒性作用，妊娠期避免选用

• 由于在乳汁中分泌量较高，哺乳期避免选用

2008《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》[2]（卫医发〔2008〕48号）：

• 医疗机构必须严格掌握喹诺酮类药物的临床应用指征，加强管理

• 除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药

2009《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》[3]（卫办医政发〔2009〕38号）：

• 医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量

• 逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用喹诺酮类抗菌药物

• 应严格控制喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药

• 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题

2012《关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》[4]（卫办医政发〔2012〕32号）：

• 喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规

2015《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[5]（国卫办医发〔2015〕43号）：

• 对喹诺酮类抗菌药物的使用适应症和注意事项在2004年基础上做了进一步补充说明

• 限制使用级标准[21]

• 经长期临床应用证明安全、有效

• 对细菌耐药性影响较大

• 价格相对较高

喹诺酮类抗菌药物的临床特点

01 药物不良反应及安全性[6]

胃肠道反应

胃肠道反应是喹诺酮类药物治疗中常出现的不良反应之一，主要表现为恶心，呕吐，腹痛和腹泻等。在一项由9000多名病人参加的环丙沙星Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，该药胃肠道不良反应的发生率大约为5%[7]。

皮肤过敏

主要包括红斑,瘙痒,荨麻疹。临床统计显示环丙沙星的皮肤不良反应发生率皮疹为2%，瘙痒为1%，多数病人的皮肤不良反应为轻度和中度，严重的不良反应<1%。

中枢神经系统反应

喹诺酮药物所引起的轻微神经毒性包括：头痛、头晕、疲劳、失眠、视觉异常、坐立不安和夜里噩梦。严重的神经毒性反应则可表现为精神病反应，幻觉，抑郁和惊厥，但发生率较低仅为<0.5%。

光敏反应

临床表现为病人皮肤被阳光照射部分出现从中度的红斑到严重的大疱疹，并通常发生在春季。然而在对3460名使用左旋氧氟沙星不同年龄的病人进行观察中，仅发现1例光毒性反应(<0.1%)[8]。

但由于在在新生儿、儿童和妊娠期使用可能会引起额外的不良反应，因此在该人群中喹诺酮类抗菌药物的应用受到限制

妊娠期使用对胎儿致畸

丹麦的一项人群研究表明孕妇在孕期头3个月或受孕前30天用过喹诺酮类药物后新生儿先天畸形的发生率是0.7%，而骨畸发生率为2.2%，明显高于其他畸形。提示孕妇使用喹诺酮类药物可能有较大的新生儿骨畸形风险[9]。

影响新生儿生长发育

有动物研究显示，新生小鼠喹诺酮皮下给药100毫克/千克/天会导致中度毒性，主要特征是体重短暂下降，给药期间一定程度的精神运动和生理影响，关节和肝脏发育中度受损。该研究呼吁要仔细观察接受环丙沙星治疗的新生儿的心肺和运动发育[10]。

软骨损伤

Noel等人根据3项多中心试验评价2523名儿童使用左氧氟沙星的安全性，结果发现左氧氟沙星治疗组骨骼肌不良事件的发生率高于非喹诺酮药物对照组，其中随访2个月治疗组与对照组骨骼肌不良事件的发生率为2.1%和0.9%(P=0.04)，随访12个月该不良反应发生率为 3.4%与1.8% (P=0.03)[11]。

为进一步评估氟喹诺酮类药物对儿童的长期安全性。Bradley等对上述207位已发生喹诺酮骨骼肌不良反应或者毒性风险增加的患儿进行5年的长期随访。在5年随访后发现仅有2例患儿出现可能由于药物治疗导致的骨骼肌不良事件，表明左氧氟沙星致软骨损伤可能是可逆的[12]。

02 喹诺酮类耐药细菌耐药性较高，存在交叉耐药

1）2021年全国细菌耐药监测报告数据表明[13]：

大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药率全国平均为50.6%，地区间略有差别，其中辽宁省最高，为66.2%，西藏自治区最低，为38.2%，总体耐药率仍然维持相对较高水平。

*交叉耐药：病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也显示耐药性

2）一项关于中国耐多药结核病患者的莫西沙星耐药性研究表明[14]：

• 2007到2013年，耐多药结核病分离株中对0.5μg/mL的莫西沙星耐药率由12.9% （41/319）上升至41.4%（140/338），对2μg /mL的莫西沙星耐药率由3.1%（10/319）上升至23.4%（79/338）。

• 2007年，在对氧氟沙星耐药的分离株中，有36株（44.4%）和9株（11.1%）对0.5和2.0μg/mL的莫西沙星也耐药，而在2017年分别上升至94.9%和57.2%，存在交叉耐药，并且呈上升趋势。

3）一项巴基斯坦结核分支杆菌分离株的氟喹诺酮耐药性的研究表明[15]：

• 氧氟沙星(Ofx)和左氧氟沙星(Lev)的耐药性大多分布较均匀，约30%左右。

• 莫西沙星(Mox)虽然耐药性较低，但从2017年到2018年由1%上升到4%。

• 在总共807种氧氟沙星耐药性分离株中，7%对其单耐药，而20%分离株对氧氟沙星和至少一种其他抗结核病药物具有抗药性，多药耐药结核病对氧氟沙星的耐药性更高，有42%，存在交叉耐药*。

03经济负担相对较重

日均消费（defined daily cost, DDC）是评价药品消耗金额的指标，反映药品的总价格水平，表示患者应用某药物的平均日费用。

DDC=药品消费总金额/该药的DDDs，DDC值越大说明患者使用该药日均费用越大，其经济负担越重。

该研究显示[16]喹诺酮类抗菌药物中被江苏省划为限制使用级的喹诺酮药物（红框），相对于非限制使用的喹诺酮药物（蓝框），DDC相对较高，经济负担较重。

同时，该研究也提示了[17]喹诺酮类抗菌药物与其他种类抗菌药物，尤其是与特殊使用级抗菌药物相比较时，DDC相对较低。限制级抗菌药物的经济负担（价格）往往介于特殊级和非限制级之间。

针对性地开展AMS措施举例

01 处方前审查[18]

背景

2009年12月韩国将氟喹诺酮类药物加入药物使用审查系统（DRU）儿科禁用清单，对18岁以下儿童和青少年氟喹诺酮处方进行警报。

研究纳入2007年至2015年期间韩国监管机构健康保险审查和评估服务的数据库的处方数据，计算了干预前后氟喹诺酮药物的处方率，并使用自回归模型来预测没有进行干预时的处方情况。

干预方法

韩国的药物使用审查系统：

当开具禁忌药物处方时，会出现警报；此时，处方者可能会更改处方或通过提供证明理由继续使用处方。

当配药时，会出现类似的警告，药剂师应联系处方师并确认处方。

结果

环丙沙星(CF)的年处方率下降了97.5%（从每10万人年840降至21，P<0.001），左氧氟沙星(LF)下降了96.4%（从每10万人年598降至11，P<0.001）。

门诊病人（CF：下降98.7%；LF：下降98.8%）比住院病人（CF：下降80.7%；LF：下降81.8%）的氟喹诺酮药物处方率下降得更多。

在研究期间，儿童其他常见处方抗生素的处方率和成人氟喹诺酮处方保持稳定。

02 教育和处方后审查[19]

背景

2013年，在美国四家医院进行限制策略的干预，其中包括两个阶段，教育和处方后审查，评估干预对氟喹诺酮使用和艰难梭菌感染（CDI）率的影响。

干预方法

教育：2013年9月至11月，由两位传染病药师对临床医生进行了关于治疗呼吸道感染氟喹诺酮类药物适当使用的教育。

处方后审查：先由专家制定限制标准，然后限制策略于2013年12月启动。该策略包括药师对所有呼吸道氟喹诺酮类药物的处方进行处方后审查，以确定是否符合限制标准，在患者不符合使用标准时直接与处方者联系，推荐替代疗法。

结果

氟喹诺酮的使用率从干预前每月平均41.0 DOT/1000PD下降到教育后的21.5 DOT/ 1000PD和审查后的4.8DOT/1000PD。

每月CDI/10,000 PD的平均值下降了大约50%，从干预前的4.0下降到教育后的3.43和审查后的2.2。

03选择性药敏报告[20]

背景

该研究2011年在加拿大多伦多的一家医院进行选择性药敏报告政策，对比干预前后的数据，确定这项政策对环丙沙星使用和耐药性的影响

干预方法

2011年2月实施了选择性报告政策。该政策在当对革兰氏阴性组的所有药物（除氨苄西林外）都有敏感性时，不报告环丙沙星对肠杆菌科的敏感性。革兰氏阴性组包括氨苄西林、呋喃妥因（用于尿液分离物）、头孢唑啉、复方磺胺甲噁唑、庆大霉素、妥布霉素和环丙沙星。如果对环丙沙星具有耐药性，再报告环丙沙星的耐药性。

结果

环丙沙星的平均月使用率分别从每1000名患者日87DDD降至39DDD。干预后两年内环丙沙星的使用持续减少（P<0.001）。

对于大肠杆菌来说，干预后的敏感度趋势从干预前的下降变为稳定（P = 0.036）。

参考文献：

[1]http://www.nhc.gov.cn/wjw/zcjd/201304/2da63e01325e4df8a235590112321403.shtml

[2] http://www.nhc.gov.cn/cms-search/xxgk/getManuscriptXxgk.htm?id=706

[3]http://www.nhc.gov.cn/wjw/gfxwj/201304/0bf024050b7c4f229bc3e49f75f1e0da.shtml

[4] http://www.nhc.gov.cn/cms-search/xxgk/getManuscriptXxgk.htm?id=54251

[5]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3593/201508/c18e1014de6c45ed9f6f9d592b43db42.shtml

[6] 张霞光,李天云.喹诺酮类抗菌药在临床使用中的不良反应[J].国外医药(抗生素分册),2003(01):30-33+43.

[7] RickD ,AnthonyM ,JuliaA .Ciprofloxacinanupdatedreviewofitspharmacology、therapeuticefficacyandtolerability[J].Drugs,1996,51:1024

[8]StephenH,Zinner,KeizoY.Streptococuspneumoniaeinfec tionandnewquinolones[M ].JapanAxelSpringer:1 996,49

[9] Wogelius P, Nørgaard M, Gislum M, Pedersen L, Schønheyder HC, Sørensen HT. Further analysis of the risk of adverse birth outcome after maternal use of fluoroquinolones. Int J Antimicrob Agents. 2005;26(4):323-326. doi:10.1016/j.ijantimicag.2005.06.017

[10] Bourgeois T, Delezoide AL, Zhao W, et al. Safety study of Ciprofloxacin in newborn mice. Regul Toxicol Pharmacol. 2016;74:161-169. doi:10.1016/j.yrtph.2015.11.002.

[11] Noel G J, Bradley J S, Kauffman R E, et al. Comparative safety profile of levofloxacin in 2523 children with a focus on four specific musculoskeletal disorders[J]. Pediatr Infect Dis J. 2007, 26(10): 879–891.

[12] Bradley J S, Kauffman R E, Balis D A, et al. Assessment of musculoskeletal toxicity 5 years after therapy with levofloxacin[J]. Pediatrics. 2014,134(1):e146–153.

[13] 《2020年全国细菌耐药监测报告简要版》

[14] Xia H, Zheng Y, Liu D, et al. Strong Increase in Moxifloxacin Resistance Rate among Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Isolates in China, 2007 to 2013. Microbiol Spectr. 2021;9(3):e0040921. doi:10.1128/Spectrum.00409-21

[15] Ali S, Khan MT, Khan AS, Abbas Q, Irfan M. Fluoroquinolone Resistance Among Isolates of Mycobacterium tuberculosis in Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan. Microb Drug Resist. 2021;27(6):786-791. doi:10.1089/mdr.2020.0118

[16] 王陆军,刘慧.南京地区34家医院2012～2014年常用喹诺酮类药利用分析[J].中国药师,2016,19(01):100-103.

[17] 孙晓娈,王莹,李歆.江苏省47家三级医院抗菌药物利用与趋势分析[J].中国现代应用药学,2019,36(19):2478-2484.

[18] Song SY, Shin JH, Hyeon SY, Kim D, Kang WK, Choi SH, Kim YJ, Kim EY. Pediatric fluoroquinolone prescription in South Korea before and after a regulatory intervention: A nationwide study, 2007-2015. PLoS One. 2017 May 17;12(5):e0176420. doi: 10.1371/journal.pone.0176420. PMID: 28520738; PMCID: PMC5435163.

[19] Shea KM, Hobbs ALV, Jaso TC, Bissett JD, Cruz CM, Douglass ET, Garey KW. Effect of a Health Care System Respiratory Fluoroquinolone Restriction Program To Alter Utilization and Impact Rates of Clostridium difficile Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017 May 24;61(6):e00125-17. doi: 10.1128/AAC.00125-17. PMID: 28348151; PMCID: PMC5444144.

[20] Langford BJ, Seah J, Chan A, Downing M, Johnstone J, Matukas LM. Antimicrobial Stewardship in the Microbiology Laboratory: Impact of Selective Susceptibility Reporting on Ciprofloxacin Utilization and Susceptibility of Gram-Negative Isolates to Ciprofloxacin in a Hospital Setting. J Clin Microbiol. 2016;54(9):2343-2347. doi:10.1128/JCM.00950-16

[21] 抗菌药物临床应用管理办法.中华人民共和国卫生部令(第84号)

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敬请期待下一期《抗菌药物分级管理解说》系列——限制使用级抗菌药物：第三代头孢菌素