康宁杰瑞大跌40%，“癌症之王”如何突围？

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胰腺癌创新药领域传来了喜忧参半的消息，分别由信达生物和康宁杰瑞带来。

胰腺癌创新药的成与败

一方面，在2024年ASCO上，信达生物披露了抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389和抗Claudin18.2 ADC 药物IBI343治疗晚期胰腺癌的Ⅰ期临床数据。

数据显示，IBI389在CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）的患者中观察到了IBI389的初步疗效（600 mg/kg）。23名可评估患者中，7名患者实现部分缓解（PR），ORR为30.4%。IBI343在接受6 mg/kg且CLDN18.2表达≥60%的可评估患者中，5名患者出现PR，ORR为38.5%。

总的来看，在末线胰腺癌中，IBI389和IBI343效果良好。

另一方面，康宁杰瑞宣布旗下PD-L1/CTLA-4双抗KN04+化疗联合一线治疗晚期或转移性胰腺导管癌（PDAC）的三期临床KN046-303已经达到预设的死亡事件数，总生存期（OS）结果未达到预设的统计学终点。

KN046为康宁杰瑞的核心管线，联合化疗一线治疗鳞状NSCLC、一线治疗胰腺癌处于关键三期临床，此次为一线治疗胰腺癌三期临床的失败。

受此影响，5月29日开盘后康宁杰瑞股价飘绿，截至发稿，跌幅达40%。

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胰腺癌被称为“癌症之王”，临床尚缺少有效的治疗手段，且一线疗法仍存在巨大未满足的临床需求，但仍有不少潜力疗法值得期待。

存在巨大未满足的临床需求

胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤。绝大多数胰腺癌始于胰腺中的外分泌细胞生长失控，胰腺的外分泌恶性肿瘤主要是来源于胰腺导管上皮的腺癌,大约占到胰腺癌的90%以上。

胰腺癌具有“三高三低”的特点，“三高”即发病率逐年增高、复发转移率高和死亡率高；“三低”即早期诊断率低、手术切除率低和5年生存率低。中国国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。全球估计有51.1万人被诊断为患有胰腺癌，在2022年导致约46.7万人死亡，平均的五年存活率低于10%。在中国，估计有11.9万人被诊断为患有胰腺癌，在2022年导致约10.6万人死亡。

胰腺癌恶性程度较高，进展迅速，且起病隐匿，早期症状不典型，临床上早期发现率仅为5~7%，是所有癌症中最低的一种。由于发现时间较晚，超过80%的胰腺癌患者失去手术机会。晚期胰腺癌患者选择双药或三药的方案进行治疗，国内外均推荐首选吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案，但目前一线疗法的中位OS仅6-9个月，仍存在巨大未满足的临床需求。

潜力疗法值得期待

鉴于胰腺癌新发患者人数较多，且缺少良好的治疗手段，国内外企业相继开展了针对胰腺癌的新药研发，部分治疗胰腺癌的新药已处于临床Ⅱ期或Ⅲ期，有望为胰腺癌患者带来新的治疗手段。

（1）和黄医药：2024年5月14日，和黄医药宣布启动一项中国II/III 期临床试验，以评估索凡替尼、恒瑞医药的PD-1抗体卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的联合疗法用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者，计划招募 500 名患者，主要终点是总生存期 (OS) 。

在2024 ASCO GI上，和黄医药披露了索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇以及S-1(NASCA)用于mPDAC的Ib 期临床结果，Ⅰb期共纳入48例患者，分别接受NASCA和AG治疗。结果显著，NASCA组和AG组的ORR分别为53.6%和15%。两组中位PFS分别为9.17个月和6.3个月，两组的中位OS分别为15.57个月和8.63个月。NASCA组的肝毒性和腹泻更加常见。除肝毒性和腹泻外，两组的安全性相当。

总的来看，索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇以及S-1治疗mPDAC数据非常亮眼，与标准疗法AG相比，中位无进展生存期由6.3个月延长至9.17个月。更值得惊喜的是，中位总生存期由8.63个月接近翻倍至15.57个月。考虑到可控的安全性，索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇以及S-1有望成为一线胰腺癌的BIC药物。

（2）益普生：2024年2月13日，FDA批准伊立替康脂质体与奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸联合（NALIRIFOX方案），用于一线治疗转移性胰腺癌。该批准主要基于NAPOLI 3 研究。研究纳入770名患者，分别接受NALIRIFOX方案和AG方案的治疗。NALIFIROX组的中位OS为11.1个月，而Gem + NabP组的中位OS为9.2个月（HR=0.84，P=0.04）。PFS显著改善（7.4mvs. 5.6m；HR=0.70；P=0.0001）。

总的来看，在一线治疗mPDAC患者中，与Gem+NabP相比，NALIRIFOX在OS和PFS方面表现出有临床意义和统计学意义的改善。NALIRIFOX的安全性与Gem+NabP组的安全性一致，总体上是可控的。随着FDA批准NALIRIFOX方案用于一线治疗转移性胰腺癌，预计未来一线标准疗法有望得以改变。

（3）康诺亚/乐普生物/阿斯利康：CMG901 是康诺亚/乐普生物/阿斯利康联合开发的一款 Claudin 18.2 ADC，用于治疗对标准治疗无反应或进展的实体瘤，特别是用于治疗胃癌及胰腺癌。

2024年1月23日，阿斯利康在clinicaltrials.gov更新临床II期 (NCT06219941)方案，探索CMG901/AZD0901单药在Cldn18.2+胃癌/GEJ（先前接受最多2L治疗），以及联用化疗在1L胰腺癌中的安全性、耐受性、有效性、PK和免疫原性的临床II期，预计2025年3月初步完成，主要终点为安全性和ORR。

Claudin18.2靶向药在胃癌领域正大放异彩。考虑到Claudin 18.2在胰腺癌中表达高达50%，有望成为晚期胰腺癌重要的可干预靶点。阿斯利康于2023年以近12亿美元引进CMG901，将目光投向胃癌及胰腺癌这两大市场。信达生物的IBI389（抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体）和IBI343（抗Claudin18.2抗体药物偶联物）在ASCO的优异数据，更是为这一潜力靶点增添了信心。

（4）乐普生物：MRG004A是乐普生物旗下一种新型靶向组织因子的运用定点偶联技术进行偶联的特异性抗体药物偶联物（TF ADC）。2023年12月14日，乐普生物宣布MRG004A用于治疗胰腺癌适应症获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定。MRG004A目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段。

在2024ASCO上，乐普生物披露MRG004A治疗末线胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期数据，在2.0mg/kg剂量组的12名既往已接受中位3线治疗的可评估PC患者中，有4例部分缓解及6例病情稳定，客观缓解率为33.3%(4/12)，疾病控制率为83.3%(10/12)。其中，5名患者为TF高表达（TF≥50%）且先前已接受2线或以下治疗的亚组中，4名患者达到PR，1名患者达到SD。TF高表达的ORR为80%(4/5)，DCR为100%(5/5)。

小 结

胰腺癌被成为“癌症之王“，究其原因，在于发病率高，治疗率低，死亡率高，亟待新药上市，为晚期胰腺癌病人带来生的希望。

随着2024年FDA批准NALIRIFOX方案的上市，将总生存期由9个月提升至11个月，延长了近2个月的总生存期。

聚焦国内，和黄医药、信达生物、康诺亚、乐普生物等企业已深耕胰腺癌适应症，期待早日突围“癌症之王”。

参考资料：各企业公告

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