全球首个！诺华公布新一代BTK抑制剂治疗慢性荨麻疹长达1年的疗效及安全性，有望于下半年提交上市申请

欢迎关注凯莱英药闻

今日，诺华（“Novartis”）公布了remibrutinib的长期疗效和安全性数据。Remibrutinib是一种高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，正在开发用于治疗慢性自发性荨麻疹 (CSU)；在关键的III期研究REMIX-1和REMIX-2中，对于使用第二代H1-抗组胺药仍有症状的CSU患者，remibrutinib在治疗早期表现出显著的症状改善，并持续到第52周（1年）。

公司将于 2024 年下半年开始向全球卫生当局提交remibrutinib针对CSU适应症的上市申请。

关于REMIX-1和REMIX-2

REMIX-1 和 REMIX-2 是两项全球性、多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的 III 期研究，其中 REMIX-1 包括 470 名参与者，REMIX-2 包括455 名参与者；旨在确定每日两次服用 25 mg remibrutinib治疗CSU成人患者的疗效、安全性和耐受性。这些受试者使用第二代 H1-抗组胺药无法充分控制病情，服用安慰剂则效果不佳。

主要结果指标是第 12 周每周荨麻疹活动评分 (UAS7) 以及每周瘙痒严重程度评分 (ISS7) 和每周荨麻疹严重程度评分 (HSS7) 相对于基线的绝对变化。最新披露的数据显示：

• 接受remibrutinib治疗的患者，最早在第 1 周就观察到UAS7有所改善，并持续至 1 年（第 52 周）。

• 第 52 周评估显示，几乎一半的患者完全没有瘙痒和荨麻疹（UAS7=0）。

• 在长达 1 年的时间内，remibrutinib表现出良好且一致的安全性；暴露调整率没有随着长期治疗而增加。最常见 (≥5%) 不良事件是呼吸道感染（包括COVID-19和鼻咽炎）和头痛，均与安慰剂相当。

详细数据将于5月31日至6月3日在西班牙瓦伦西亚举行的2024年欧洲过敏和临床免疫学学会(EAACI)大会上公布。

关于Remibrutinib

Remibrutinib为诺华自免管线中最重磅的下一代产品，也是全球首个在自免领域成功完成III期临床的BTK抑制剂，该药物可阻断BTK级联并防止引起瘙痒性荨麻疹（风团）和肿胀的组胺释放。当remibrutinib与标准剂量抗组胺药联用时，可针对炎症通路的两个部分，即：remibrutinib抑制组胺释放，抗组胺药抑制组胺受体，从而“双管齐下”减轻CSU症状。

除了CSU，公司还探索remibrutinib在其他几种免疫介导疾病中的研究，例如化脓性汗腺炎，食物过敏、慢性诱发性荨麻疹和多发性硬化症等。

此前，公司曾披露使用remibrutinib在REMIX研究中的初步疗效，即：相比安慰剂组，remibrutinib组在第12周时UAS7、ISS7和HSS7方面相比基线显著改善，患者病情控制良好（UAS7≤6）比例早在第2周开始（持续到第12周）显著更高，约三分之一的患者在第12周完全没有瘙痒和荨麻疹。

在安全性上，总体不良事件发生率与安慰剂相当（remibrutinib组为64.0%，安慰剂组为64.7%），包括感染（32.8% vs 34.0%）和肝功能测试异常。两组的肝转氨酶升高发生后解决，且无症状、短暂且可逆。

关于BTK抑制剂

BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。

• 一方面，BTK异常激活与多种血液瘤疾病相关：在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT，ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。

• 另一方面，BTK异常激活与多种自身免疫疾病相关。在类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分泌多种促炎因子。

目前，市面上主要存在三代BTK抑制剂。

• 第一代：伊布替尼为全球首个获批的BTK抑制剂，适应症覆盖最多；

• 第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代抑制剂，着力提高药物靶向性及安全性。其中泽布替尼的适应症覆盖较全，阿卡替尼仅覆盖部分核心适应症；

• 第三代：以Pirtobrutinib为代表，系采用新的结合位点的非共价抑制剂。

与此同时，BTK 抑制剂已被证明治疗自身免疫疾病和炎症临床获益，包括ITP、SLE、MS、RA等。除诺华的remibrutinib 外，国内诺诚健华的奥布替尼亦在ITP、SLE、MS等适应症中做了一系列的验证；此外，创响/和黄共同开发的IMG-004也专门为自免疾病设计。

BTK抑制剂自身免疫疾病研发进展

从全球范围来看，近年BTK抑制剂整体市场稳健增长；其中，代表药物伊布替尼在2023年的销售额为35.96亿美元，出现了一定程度的下降；主要由于二代BTK抑制剂阿卡替尼、泽布替尼逐步走向成熟。

关于慢性荨麻疹

慢性荨麻疹是一种自身免疫疾病，由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，持续六周以上。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块，导致瘙痒，且几乎一半的中重度患者患有疼痛性血管水肿，严重影响患者生活质量。

全球范围内约有4000万例慢性荨麻疹患者，美国约有110万正在接受治疗的患者，其中仅有60万患者接受标准治疗抗组胺药后疾病能够得到控制，仅有约8万人接受生物制剂治疗，存在未满足的临床需求。

关于诺华在自免领域的布局

在剥离仿制药公司Sandoz后，诺华已经形成了以：（一）心血管、肾脏和代谢；（二）自身免疫；（三）神经科学；（四）肿瘤学四大板块为核心、创新药为主的经营格局。当下主要经营的四大板块中，2023年营业收入中肿瘤板块的占比最大，为42.71%，其次为自免板块，占比24.51%，心血管、肾脏和代谢板块占比20.08%，神经科学板块占比12.71%。

自身免疫疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应，从而引发自身组织损害所导致的疾病，是继心血管疾病和癌症的第三大慢性病。诺华以重点产品可善挺、Jakavi，重点管线remibrutinib、ianalumab等为立足点，在各类自免重点适应症中有广泛布局。以CSU为例，Xolair（奥马珠单抗）是第一个也是唯一一个适用于CSU的可注射生物制剂，目前由诺华和罗氏旗下基因泰克联合推广。

诺华在自免板块的产品矩阵

参考资料

1、公司官网

2、华创证券、平安证券、西南证券、德邦证券、东北证券

感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618“。

“在看”点一下