抗癌新突破！新型偶联药物APIC来了 | Nature子刊

半胱氨酸组织蛋白酶（cysteinyl cathepin，CTS）是一个蛋白酶家族，是癌症和其他疾病治疗的相关治疗靶点。然而，由于对这些蛋白的全身抑制可诱导有害的副作用，目前尚无临床批准的治疗药物。

为了解决这一问题，洛桑联邦理工学院的研究人员开发了一种基于抗体的模块化平台，通过将非天然肽抑制剂（NNPI）偶联到抗体上，来靶向递送药物。NNPI作为活性弹头部分可实现共价抑功能，抗体部分可实现细胞类型特异性递送功能。相关论文于5月29日发表在Nature Chemical Biology上。

这种抗体-肽抑制剂偶联物（APIC）可以特异性地抑制不同癌细胞中组织蛋白酶的活性，并在体内外显示出治疗效果。此方法可快速设计选择性组织蛋白酶抑制剂，并可推广用于抑制癌症和其他疾病中的多种蛋白酶。

图1. 研究流程图

研究人员首先设计了一系列可共价结合并抑制组织蛋白酶的NNPI，通过修改肽序列，使其包含迈克尔受体。迈克尔受体可与组织蛋白酶活性部位的半胱氨酸残基反应，形成一个稳定的共价连接，有效地抑制了组织蛋白酶的活性。为了进一步优化肽的特异性和效力，该团队使用了饱和突变筛选（saturation mutagenesis screening），以找到具有所需性质的最佳NNPI。

研究人员还确定了分别靶向四种不同组织蛋白酶（组织蛋白酶S、B、K和L）的强抑制剂NNPI-C10、NNPI-D5、NNPI-F17和NNPI-G14。通过将这些抑制剂与CD22、CD79、HER2和Siglec15的抗体结合，研究人员可以精确地将NNPI递送到淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞和破骨细胞。

图2. NNPI的设计与表征

接下来，研究人员使用纯化的组织蛋白酶S（CTSS）与荧光团修饰的NNPI-C10，经SDS-PAGE实验，证明NNPI-C10可与CTSS共价键，表明NNPI-C10是一种共价抑制剂。

然后，为了克服肽药物易代谢的局限性，并实现特异性地递送，研究人员设计了抗体-肽抑制剂偶联物策略，将NNPI-C10与抗CD22或抗CD79抗体偶联，以靶向B细胞淋巴瘤。数据表明，抗体介导的NNPI递送促进细胞内化，有效抑制癌细胞中内源性半胱氨酸蛋白酶的催化活性。

图3. NNPI的抗体偶联和不同肿瘤细胞中的功能递送

在体外实验中，研究人员发现，APIC可调节肿瘤抗原呈递，诱导CD8 T细胞杀伤淋巴瘤细胞，并在体外抑制肿瘤侵袭。

于是研究人员评估了APIC在体内的治疗潜力。结果显示，不同APIC在多种动物模型中均显示出显著的治疗效果。在淋巴瘤模型中，靶向CTTS的APIC治疗减少了肿瘤，并激活了针对癌细胞的免疫应答。在乳腺癌模型中，靶向CTTB的APIC抑制了肿瘤的侵袭和细胞迁移。

图4. APIC在体内诱导抗肿瘤反应

总之，APIC可将抑制剂特异性地递送到癌细胞，并避免或最大限度地减少与其他治疗（如化疗）相关的副作用。此外，APIC设计的模块化特性意味着它可以用于靶向不同疾病中涉及的各种蛋白酶，这可能会彻底改变癌症以外疾病的治疗前景。

APIC项目目前正在朝着临床迈出第一步，论文通讯作者Elisa Oricchio教授表示，“基于这个项目我们提交了两项专利申请，我们会继续研究这些药物，为初创公司奠定基础，并吸引潜在投资者的注意。”

参考资料：

[1]Aaron Petruzzella et al. Antibody–peptide conjugates deliver covalent inhibitors blocking oncogenic cathepsins. Nature Chemical Biology（2024）

https://doi.org/10.1038/s41589-024-01627-z

注：文章配图均来自参考资料[1]

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