2024 ASCO｜钱东教授：OS达45个月！奥希替尼联合SABR开创肺癌治疗新纪元

前 言

作为全球肿瘤领域的顶级盛会之一，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日-6月4日在美国芝加哥召开，该会议汇集了来自世界各地的顶尖专家和科研团队，旨在分享最新的研究成果。本届ASCO大会上，奥希替尼联合立体定向消融放疗（SABR）治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心II期研究数据发布，有望掀起肺癌靶向联合放疗的热潮。医脉通特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）钱东教授，解读该研究设计及疗效数据，探讨靶向联合放疗在肺癌领域的未来发展趋势。

专家简介

钱东 教授

• 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

• 主任医师；肿瘤放疗主任

• 研究员；博士生导师；博士后合作导师

• 中华医学会/中国医师协会放疗分会青委

• 中国抗癌协会放疗分会委员

• 中国研究型医院学会放疗分会委员

• 安徽省医学会放射肿瘤学分会委员兼学术秘书

• 安徽省医学会肿瘤学分会委员

• 安徽省抗癌协会食管癌专委会常务委员

• 安徽省临床肿瘤学会免疫治疗专委会常务委员

• 安徽省抗癌协会肺癌/靶向免疫治疗专委会委员

• 安徽省第一届卫生健康杰出人才/学术与技术带头人后备人选；天津市131创新人才

• 主持国家自然科学基金项目3项；参与获得安徽省及天津市科技进步一等奖2项

• 作为独立PI或分中心PI在研临床试验20余项

• 近5年以第一作者及通讯作者发表中英论文近20篇，累计影响因子150余分

更长生存，靶向联合放疗点亮EGFR突变晚期NSCLC未来新希望

随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现，NSCLC诊疗已进入了分子靶向治疗时代。第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗，其中位无进展生存期（PFS）达18.9个月，中位总生存期（OS）达38.6个月1。然而，EGFR-TKIs治疗后不可避免会发生耐药，通常在两年内会出现疾病进展，如何延缓耐药、实现更长生存是当前探索的重点。

本次ASCO公布了一项多中心、单臂、II期研究，旨在探索在奥希替尼治疗达到预期最佳缓解时，对残留病灶进行SABR能否延缓疾病进展。该研究纳入既往未接受过EGFR-TKIs或免疫检查点抑制剂治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，不限制转移灶的数量、部位或大小。患者接受奥希替尼治疗8周后疾病达到稳定或缓解，对其持续存在的病灶进行SABR，并继续使用奥希替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受性的毒性。在后续进展中，若临床上认为可行且合适，患者可以进一步接受SABR治疗并继续使用奥希替尼治疗。该研究的主要终点是PFS，次要终点包括奥希替尼的持续用药时间、OS和安全性等2。

图1 研究设计

共有43例患者（32例女性，11例男性）接受了奥希替尼治疗，其中29例患者（67%）接受了SABR治疗。疗效结果显示，在中位随访时间为35.7个月（95%CI，28.8-37.6）时，42例可评估患者的中位PFS为32.3个月（95%CI，21.88-51.71），中位OS为45个月（95%CI，39.26-56.41），奥希替尼的中位持续用药时间为32.4个月（95%CI，17.61-44.55）。

图2 奥希替尼联合SABR治疗PFS

图3 奥希替尼联合SABR治疗OS

图4 奥希替尼联合SABR治疗中位持续用药时间

安全性结果显示，患者的安全性可控可管理，≥3级不良事件发生率较低，其中肺炎、甲沟炎、肝酶升高、低钠血症和腹泻各发生1例。

表1 奥希替尼联合SABR治疗≥3级不良事件发生情况

综上所述，与既往报告的奥希替尼单药治疗的数据相比，奥希替尼联合SABR治疗在PFS和OS方面可能具有一定优势。这项研究结果支持开展多中心随机对照研究以及真实世界的大样本观察研究，以提供更高级别证据。这种联合治疗策略为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了一种耐受性良好且实际可行的方法，拉开了EGFR突变阳性NSCLC治疗模式变革的序幕。

专家点评

钱东教授

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

靶向治疗的“达摩克利斯之剑”始终悬而未决，靶向联合放疗带来转机

靶向治疗助力肺癌治疗迈上了新的历史台阶，但靶向治疗的“达摩克利斯之剑”始终悬而未决——获得性耐药无法避免，极大地限制了靶向治疗对驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存获益。近年来，研究人员在EGFR领域进行了广泛探索，希望找到一种既能在EGFR-TKIs产生耐药之前发挥作用，又能减少毒副作用的治疗方法。目前多种靶向联合模式均在积极探索，在靶向联合放疗模式中，已观察到一些令人鼓舞的结果。一项探索靶向治疗联合局部消融治疗（LAT）用于NSCLC寡转移的研究结果显示，在接受一线TKI治疗的患者中，当出现中枢神经系统（CNS）进展或寡转移时，给予局部LAT并继续TKI治疗可以将疾病控制期延长6个月以上，且未观察到相关不良事件的发生 3 。EGFR-TKIs联合局部治疗已成为EGFR突变晚期NSCLC寡进展或CNS进展的常规治疗方案。另有研究表明，在耐药前对残留肿瘤进行SBRT可显著改善晚期NSCLC寡转移患者的PFS，并具有良好的系统肿瘤控制，晚期NSCLC患者在EGFR-TKIs发挥最大疗效时可从放疗干预中获益最多 4 。然而，在初始EGFR-TKIs治疗期间加入放疗，是否能够提高患者生存获益且安全可控，还需要进一步的探索。

奥希替尼与SABR强强联合，创45个月OS惊人战绩

在本次ASCO会议上，公布了一项关于奥希替尼联合SABR治疗EGFR突变晚期NSCLC的II期研究。该研究选择了目前唯一具有OS显著获益的第三代EGFR-TKIs奥希替尼作为靶向治疗药物，对奥希替尼治疗8周后疾病达到稳定或缓解患者的残留病灶进行SABR治疗，取得了非常亮眼的结果。患者接受奥希替尼联合SABR治疗后，中位PFS达32.3个月，中位OS高达45个月2。该联合治疗方案显示的初步PFS和OS获益均已超既往靶向单药治疗公布的数据，为临床治疗提供了有力的证据支持，同时为延缓EGFR-TKIs的耐药提供了一种新的治疗策略。此外，良好的安全性和耐受性也为联合治疗方案的临床应用提供了保障。随着研究的进一步深入，这种联合治疗策略有望成为NSCLC标准治疗的一部分，从而改善患者的预后和生活质量，开启肺癌临床治疗的“长生存”新征途！

本次ASCO公布的研究数据为放疗和靶向治疗提供了良好的证据支持。然而，如何将新的放疗技术和靶向治疗合理有效地结合是目前尚需解决的问题。对于靶向治疗期间放疗的最佳介入时机，目前尚存争议。已有研究显示一代EGFR-TKIs治疗3个月时介入放疗疗效良好且安全可行4，而考虑到三代EGFR-TKIs的PFS，2个月介入或3个月介入均有研究显示出有效性2,5，最佳介入时机还需头对头研究进一步阐明。此外，放疗部位、放疗剂量对预后的影响及其最佳模式的确定均需进行前瞻性大样本随机对照临床研究来进一步分析和验证。期待未来能够有更多关于靶向联合放疗的研究数据披露，为EGFR突变NSCLC患者提供更有效的治疗选择！

参考文献：

1.Suresh S, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC.[J] .N Engl J Med, 2019, 382: 0.

2.Sawsan Rashdan, et al. Safety and efficacy of osimertinib plus consolidative stereotactic ablative radiation(SABR) in advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a multi-center phase II trial. 2024 ASCO. 8518.

3.Weickhardt AJ，et al.Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene -addicted non -small -cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2012，7（12）：1807-1814.

4.Peng P, et al. EGFR-TKIs plus stereotactic body radiation therapy (SBRT) for stage IV Non-small cell lung cancer (NSCLC): A prospective, multicenter, randomized, controlled phase II study. Radiother Oncol. 2023 Jul;184:109681.

5.Guo T, et al. Pattern of Recurrence Analysis in Metastatic EGFR-Mutant NSCLC Treated with Osimertinib: Implications for Consolidative Stereotactic Body Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 May 1;107(1):62-71.

编辑：Myka

审校：Ari

排版：Jpp