实体瘤CAR-T治疗持续发力，GCC靶点值得探索丨2024 ASCO

2024 ASCO

2024年5月31日-6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥正式召开，本届年会的主题为“癌症诊疗的科学与艺术：从关怀到治愈（The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）”。作为规模最大、最具权威的临床肿瘤学会议之一，本次大会共设200余个专场，为国际肿瘤学者提供了学术交流、思维碰撞的平台。

6月2日上午（当地时间），在ASCO年会“新兴疗法——免疫治疗”口头摘要速递专场中，北京大学肿瘤医院齐长松教授受邀就“Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer”研究作了精彩报告。

“2024ASCO年会中国医学论坛报学术联播”对齐长松教授进行了专访，邀请齐教授以研究者的身份为我们解读入选研究，探讨实体瘤CAR-T治疗领域现状。现将采访内容精粹如下，以飨读者。

齐长松教授报告现场（图片来源：中国医学论坛报今日肿瘤）

Q1：这项研究的前期结果曾在2023 ESMO大会汇报，本次大会报告中更新了哪些重要进展？

首先，在去年ESMO大会的基础上，我们增加了患者的入组例数。去年ESMO大会中，仅公布了9例患者的数据，而截至今年ASCO大会投稿时，本研究已入组了20例患者，其中包括剂量爬坡阶段的12例患者和剂量扩展阶段的8例患者。因此，相较于2023年ESMO大会，我们的数据量有了一个明显的扩增。

其次，在剂量扩展队列中，本研究观察到了更佳的治疗效果。在2023年ESMO大会上汇报时，9例患者中仅有1例患者达到了客观缓解，而在目前的20例患者中，有了更多的客观缓解患者。特别是在高剂量组，即第3和第4个剂量组，客观缓解率能够达到大约38%，接近40%。与目前已获批的结直肠癌标准3线治疗相比，本研究中的客观缓解率已经有了近10倍的增长。

此外，尽管无进展生存期和总生存期的数据目前还在随访中，尚未完全成熟，但与过去获批的传统药物相比也有了一个明显的延长。

Q2：GCC靶点有何特殊性、为何会选择其作为实体瘤CAR-T治疗的“突破口”？

GCC靶点的表达谱具有一定的特性。类似于Claudin18.2靶点，GCC靶点在多种消化系统肿瘤中均有表达，尤其在结直肠癌中的表达率最高。如果我们以任意肿瘤细胞阳性的标准来判断，大约95%以上的结直肠癌患者会表达GCC靶点。除了结直肠癌，胰腺癌、胃癌甚至小肠癌等都有GCC靶点的表达。后续我们也计划探索针对GCC靶点的CAR-T疗法在其他消化系统肿瘤中的应用。

当然，GCC靶点在正常肠道黏膜中也存在一定程度的表达，针对GCC靶点的治疗方案可能会引发一定的肠道毒性，主要表现为腹泻。但是，相较于其他靶点治疗所引起的脱瘤毒性，这种肠道毒性相对更容易控制。

Q3：作为实体瘤的新型治疗手段，CAR-T疗法的探索也一直面临着挑战，针对这些挑战您和团队在研究过程中有哪些感悟和心得？

首先，在CAR-T回输前的清零预处理方面，我们团队进行了一定调整。传统上，在血液系统肿瘤中，清零预处理主要采用氟达拉滨和环磷酰胺的联合方案。而在实体瘤治疗中，我们在氟达拉滨和环磷酰胺的基础上增加了传统化疗药物，如白蛋白紫杉醇或奥沙利铂，以改善实体瘤的免疫微环境。

其次，在实体瘤的CAR-T临床研究设计上，我们也进行了一些创新。传统的个体化细胞治疗设计通常要求在常规治疗失败后进行CAR-T细胞的筛选和单采，然后等待CAR-T制备，这可能需要3~4周。在这期间，患者无法进行抗肿瘤治疗，尽管有些临床试验允许桥接治疗，但由于患者已经接受过常规标准治疗，桥接治疗的有效率非常低。在这段时间内，患者面临肿瘤进展的风险；还可能出现并发症，包括肠梗阻、肠穿孔等；也可能出现状态的恶化，最终导致患者不能接受CAR-T回输。我们团队改变了这种设计，允许患者在接受常规治疗的同时进行单采和CAR-T细胞的制备，当患者常规治疗失败时，CAR-T细胞可能已经制备完毕，可以立即使用，从而避免了3~4周的等待时间，保证了患者的身体状态和耐受性，以及肿瘤的控制情况。可以说这是我们团队在全球首创的临床试验设计。

最后，在实体瘤抗体治疗不良反应管理方面，我们团队也进行了一定的探索。在原有血液系统肿瘤不良反应处理的基础上，我们针对一些常见的靶点相关毒性积累了丰富的经验。同时，我们还进行了关于CAR-T治疗实体瘤的预后标志物探索，目前这些工作都在进行中。

Q4：目前CAR-T细胞治疗领域，还有哪些研究是您比较关注和期待的？

在实体瘤的CAR-T治疗领域，目前正在进行非常多的临床试验，包括我们团队所进行的针对Claudin18.2、GCC等靶点的试验。然而，与血液系统肿瘤相比，实体瘤的CAR-T治疗效果还存在显著差距。因此，未来我们还将关注一些新型靶点、新型CAR-T产品，以及新的联合治疗模式，包括国内正在进行的和国际性的临床试验，我们期待这些新兴产品和策略能够为患者带来更大的益处。

审阅 | 北京大学肿瘤医院 齐长松教授

编辑 | 中国医学论坛报 桂晶晶

专家简介

齐长松 教授

北京肿瘤医院一期临床病区 副主任医师 医学博士

主要从事实体瘤细胞免疫治疗、消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长

中国老年医学学会肿瘤学分会委员

中国医促会胃肠外科学分会委员

《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

Health Care Science青年编委

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