从循证到机制，新型MRA为中国T2DM合并CKD患者构筑心肾屏障

*仅供医学专业人士阅读参考

新型MRA，争做中国T2DM合并CKD患者的治疗拍档。

我国糖尿病患者数量位居全球首位[1]，其中，约20%-40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，糖尿病肾病现已成为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病的主要原因[2]。对于糖尿病肾脏病患者，不应仅关注对血糖、血压等危险因素的控制，还应同时结合使用肾心靶器官保护药物（如非奈利酮），以达到早预防、早治疗的目的，实现临床获益最大化[2]。且有证据显示，中国2型糖尿病（T2DM）相关CKD患者使用非奈利酮可实现更显著的心肾获益[3]。

那么，非奈利酮到底可为中国T2DM相关CKD患者带来多大程度的获益？中国人群获益更大的机制又有哪些？在近期召开的NKF In China 2024学术会议上，重庆医科大学附属第一医院杜晓刚教授、重庆大学附属涪陵医院黄云剑教授、重庆医科大学附属第三医院杨聚荣教授、重庆市第九人民医院廖元江教授、山东省立医院吕智美教授、重庆医科大学附属大学城医院牟娇教授聚焦FIDELITY研究中国亚组数据，就此展开观点分享。

聚焦国人，非奈利酮心肾获益更胜一筹

FIDELITY研究[4]是迄今（截至2023年12月）全球两项大型T2DM相关CKD Ⅲ期研究的汇总分析，研究纳入接受最优血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗的T2DM相关CKD患者，其中有697例为中国患者。在2024年世界肾脏病学大会（WCN）上，FIDELITY研究[3]中国亚组最新数据重磅发布，为非奈利酮在中国人群中的应用提供了强有力的循证支持。

在这一分析中，相较于整体人群，FIDELITY中国亚组蛋白尿水平更高[3]，合并心血管病比例更低。其研究结果显示，非奈利酮可为中国T2DM相关CKD早期到晚期的患者带来更显著的心肾获益[3]。

●在肾脏获益方面，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低了中国T2DM相关CKD患者的肾脏复合结局风险43%（HR 0.57；95%CI 0.38-0.86；p=0.0066），而这一比例在FIDELITY研究全人群中为23%（HR 0.77；95%CI 0.67-0.88；p=0.0002）。

●在心血管获益方面，与安慰剂相比，非奈利酮中国亚组可实现与全球总人群一致的心血管（CV）复合结局获益（HR 0.82；95%CI 0.52-1.29；p=0.3866）[3]。不过，中国亚组降低CV复合结局风险为18%[3]，而这一比例在FIDELITY研究全人群中为14%（HR=0.86，95%CI 0.78-0.95，p=0.0018）[4]。

需要注意的是，在这一分析中，中国人群尿蛋白水平比整体人群高，但非奈利酮仍可持续降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）达33%（HR 0.67；95%CI 0.62-0.73），而这一比例在FIDELITY研究全人群中为32%（HR 0.68；95%CI 0.66-0.70；p<0.0001）[3]。

同时，另一项FIDELITY事后分析[5]发现，使用非奈利酮治疗后，早期UACR的降低可介导远期心肾预后（可介导肾脏获益的84.3%、CV获益的36.8%）。吕智美教授表示：“对于T2DM合并CKD患者，治疗关口应当前移，在治疗早期就监测UACR并尽早给予非奈利酮，以延缓患者进展为终末期肾病的风险，这既有利于患者自身，也有助于减轻疾病管理负担。”

在安全性方面，非奈利酮高钾血症发生率虽较安慰剂有所增加，但临床影响较轻微，无论是全球数据，还是中国亚组，因高钾血症导致停药率均较低，且无相关死亡事件。

黄云剑教授特别指出：“FIDELITY中国亚组分析显示，使用非奈利酮或可出现早期估算的肾小球滤过率（eGFR）下降，但长期治疗可显著延缓eGFR下降，具备远期肾脏获益。”

寻根溯源，揭开非奈利酮“礼遇”国人的背后机制

为何非奈利酮对中国T2DM合并CKD患者格外“友好”？

在杜晓刚教授看来，“非奈利酮在中国人群中心肾获益的机制尚不明确，或与中国人群独特的饮食特点和基因特点有关。”数据显示，中国人群中盐敏感基因携带比例达到39%-58%[6]，盐敏感易感基因携带频率高于高加索人群[7]，且中国人群摄盐量远高于世界卫生组织推荐水平[8]。

而高盐摄入和盐敏感导致肾脏损害的主要机制之一就是盐皮质激素受体（MR）过度活化[1]。一方面，高盐摄入可诱导局部肾素-血管紧张素系统（RAAS）激活，介导MR过度激活，导致肾脏炎症和纤维化[9]；另一方面，高盐还可直接诱导MR过度激活及其下游通路过度活化，导致肾脏炎症和纤维化[10]。另有研究证实，盐敏感个体摄入高盐饮食后，较盐耐受人群显著增加肾小球内压和蛋白尿水平[11-12]。

相较于传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），非甾体类MRA非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与MR立体结合，结合位点更多，结合特异性更高，可形成“非活性构像”，充分抑制共调节因子募集[1]。另外，非奈利酮不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体结合，选择性更高[1]。杨聚荣教授提到，非奈利酮可强效抑制肾心组织MR过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤进展，起到直接的肾心保护作用[1]。廖元江教授认为，非奈利酮在作用机制上作出了革新，可从根本上发挥抗炎、抗纤维化和靶器官保护的作用，为T2DM合并CKD患者的管理提供了强效的武器。

此外，在联合用药方面，既往研究显示，对于已使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）的T2DM合并CKD患者，非奈利酮仍可进一步降低UACR，达到心肾双重获益[1]。所以，使用常规ACEI或ARB治疗的T2DM合并CKD患者，也可以联合非奈利酮，以降低CKD进展风险，改善心血管结局[1]。

牟娇教授补充道：“非奈利酮目前仅对eGFR＞25ml/min/1.73m2的T2DM合并CKD患者获批了适应症，但实际上终末期肾病的患者仍然有延缓CKD进展及降低心血管不良事件风险的迫切需求。对于eGFR＜20ml/min/1.73m2的终末期肾病的患者，非奈利酮能否在保证安全的前提下仍然为患者带来一定程度的肾心获益，还需要更多的临床观察，也非常期待有这方面的临床研究结果发布。”

结语

非奈利酮通过抗炎抗纤维途径直接作用于肾脏和心脏靶器官[1]。在FIDELITY研究中国亚组分析中，非奈利酮在中国人群中具有更显著的获益，同时具备良好的安全性，相信随着循证证据和临床应用经验的积累，非奈利酮将为我国更多T2DM合并CKD患者带来希望。

参考文献

[1]《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志,2023,15(10):907-916.

[2]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.
[3]Li P, et al. WCN24-AB-432.
[4]Agarwal R, et al. Eur Heart J, 2022, 43(6):474484.
[5]Agarwal R, et al. Annals of internal medicine, 2023, 176(12): 1606-1616.
[6]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志,2023,51(4):364-376.
[7]路甲鹏, 张玲, 王玮. 中华心血管病杂志, 2010, 38(10): 943-948.
[8]中国居民膳食指南2022版
[9]J Cao W,et al.J Am Soc Nephrol 2015Jul,26(7):1619-33
[10]Shibata S,et al.Nat Med.2008 Dec;14(12):1370-6
[11]Am J Kidney Dis,2005，Jan,45(1)176-88;
[12]陕西医学杂志,2014(10):1384-1386

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