北京
2011年, 我刚刚开始写作用药科普的时候，就科普了利巴韦林的致畸性。
如今一晃十几年的时间过去，利巴韦林滥用的情况虽然有了一些改善，但仍不乐观，因为我还是会时不时接到备孕期或者孕期误用利巴韦林后咨询能不能保留宝宝的患者。
问药师平台上的咨询病例
起初，我以为是因为我写的文章 影响力太大，所以相关咨询就都找到我这里来了。
但是，最近我和几个省市出药师门诊的药师打听了一下后发现，几乎每个药师门诊都还会接到类似的咨询。
可以预见，每一例相关咨询背后，都可能对应着一个家庭的悲剧，以及一起可能的医疗纠纷。
比如中国裁判文书网上这类医生给备孕期女性开出利巴韦林处方引发的纠纷。
截取自最高人民法院的《裁判文书网》
每次接到这个药的孕期咨询，我都会感到很无奈，也很无力。因为能做的实在有限。
如果是别的药物，我还能根据患者的孕周、服药时间、服药剂量、用药途径、服药疗程、药物相关的代谢和清除信息等帮助患者评估致畸风险的高与低。
但是，这个药却很难。
因为这个药不仅在临床已明确显示出致畸性，而且它在身体血浆之外的组织（比如红细胞）中停留的时间还特别长，可以长达六个月之久，所以很难避开胎儿发育的致畸敏感期！
每次遇到这类咨询，我只能无奈告诉患者致畸风险很高，实在要保留胎儿的话，一定要找个好一些的产科做好孕检，同时做好可能存在问题的心理准备。
这真是个令人沮丧的告知，原本这类误用是可以避免的！
我总是会想，开这个药的医生不看药品说明书吗？
各类利巴韦林药品说明书里明确写着“孕期禁用”，“有可能怀孕的女性禁用”，以及“用了利巴韦林的育龄男女需要停药6个月内严格避孕”等字样！
而且，去年国家药监局还发布了利巴韦林说明书修订通告，要求药厂在药品说明书首页加上利巴韦林严重致畸或致胚胎死亡的黑框警告。
甚至把用了利巴韦林后的女性需严格避孕的时长从6个月延长到了9个月（见下图）
截取自国家药监局官网通告
怎么还有医生随手就给育龄期男女开利巴韦林的处方呢？
是因为看了最近两年发表的两篇美国关于利巴韦林妊娠登记研究结果，就误以为致畸性没那么大吗？
那我们不妨看一下这两篇研究说了啥。
这是同一个研究团队就同一个利巴韦林妊娠登记项目在不同研究阶段发表的文章。
一篇是发表在2017年的《利巴韦林妊娠登记：在招募中期对潜在致畸性的中期分析》：
一篇是发表在2022年的《利巴韦林妊娠登记的最终结果：2004-2020》：
先来解释一下什么是利巴韦林妊娠登记，然后再解读研究的最终结果。
利巴韦林妊娠登记系统是FDA要求药厂做的一项上市后承诺，即在美国上市的利巴韦林药厂都必须参与其中的一项研究，目的是评估产前接触利巴韦林对人类潜在的致畸性。
因为FDA在批准利巴韦林上市时，考虑到除了人类以外的所有动物试验都显示这个药致畸，就把它分类为妊娠类别X，禁用于怀孕女性及其男性伴侣，并附有额外的标签警告严格避孕6个月。
但并没有人类试验数据，主要是用人类做致畸试验不符合伦理，所以只能是上市后用利巴韦林妊娠登记的方式收集数据继续研究。
这个研究项目开始于2003年，结束于2020年。
这17年间，所有在孕前6个月或者孕期接触了利巴韦林的孕妇都可以自愿登记参与研究。
登记时，系统会收集她们的健康和用药信息，并在整个孕期进行随访，直到孩子出生并追踪到一岁。
然后通过将这些人的数值与亚特兰大大都会先天缺陷项目的数值进行比较，来评估利巴韦林是否会增加胎儿畸形的风险。
亚特兰大大都会先天缺陷项目：是美国疾病控制与预防中心的一项基于普通人群的出生缺陷监测项目。
利巴韦林妊娠登记研究将参与者分了两个组：直接暴露组和间接暴露组。
直接暴露组是指孕妇在怀孕期间或怀孕前6个月内使用过利巴韦林 间接暴露组是指孕妇的男性伴侣在孕妇怀孕期间或怀孕前6个月内使用过利巴韦林
2022年的最终研究结果显示，共招募了280名孕妇，结果有186名活胎。
其中88名直接暴露的孕妇中有8例出生缺陷 98名间接暴露的孕妇中有6例出生缺陷
这14例出生缺陷主要集中在心脏、听力、中枢神经系统、面部和颈部，以及男性生殖器等部位。
直接暴露组的出生缺陷率为9.09% 间接暴露组为6.12%
均高于普通人参与的亚特兰大大都会先天缺陷项目的基线率2.67%，但未发现明确的致畸信号。
该如何理解这个结果呢？
文章的讨论部分给出了答案：
鉴于利巴韦林的使用在美国基本上已被淘汰，导致登记系统中暴露病例稀少。经过17年的运行和广泛的宣传，该登记系统在未达到样本量目标的情况下关闭。
另外，这项研究的一个重要限制是缺乏未暴露于利巴韦林的丙型肝炎孕妇的对照组。
此外，登记系统的数据收集方法与亚特兰大大都会先天缺陷项目不同，亚特兰大大都会先天缺陷项目是基于人口的主动监测系统，而利巴韦林登记系统是自愿的前瞻性研究。
这些方法上的差异可能会影响结果的比较。
简单一句话总结就是:由于样本量不足和研究方法不同，你既不能把结果解读为接触利巴韦林后致畸风险增加，也不能解读为利巴韦林明确不致畸。
通俗讲就是，这项在美国持续招募了17年的利巴韦林妊娠登记研究做了个寂寞。
所以这个结果公布之后，FDA不仅没有放松对此药的孕期使用限制，反倒更严苛了。
就在2022年最终研究结果公布的同一个月，FDA把原来利巴韦林药品说明书中的女性使用后6个月内严格避孕延长到9个月内严格避孕(见下图）。
截取自利巴韦林2022年版说明书
一年之后，我们国家药监局发布利巴韦林增加黑框警告的通告，也做了同样的规定，将女性使用后6个月内严格避孕延长至9个月内严格避孕。
除了致畸的警告以外，FDA批准的黑框警告中还有对利巴韦林相关溶血性贫血可能恶化心脏疾病、导致心梗的警告。
因为它的这些严重副作用，再加上它虽然属于广谱抗病毒药，但临床实践下来能治疗的疾病非常少。
所以权衡利弊之后，国外只是用它治疗严重到需要住院的重症呼吸道合胞病毒感染、流行性出血热以及和其他药物联合使用治疗慢性丙型肝炎。
反观国内，我看到利巴韦林被滥用到了各种感冒发烧等自愈性疾病上。
我原来以为给育龄期男女开利巴韦林处方的那些医生应该只是不正规小诊所里的医生。
但最近当我看到某省医保局发布的预警药品名单中出现一长串的利巴韦林注射液时，我震惊了。
从这份名单可以肯定，滥用利巴韦林注射液的医生还有很多，他们都应该好好看一看这篇文章。
冀连梅个人简介
《问药师》创始人
中国协和医科大学药学硕士
畅销书：《冀连梅谈：中国人应该这样用药》
先后任职于北京国际SOS救援中心、美国新泽西沃尔玛连锁药房、北京和睦家医院等单位，擅长儿童、孕期、哺乳期用药指导，以及抗凝、疼痛和糖尿病的治疗管理。
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