专访 | 国内首个，深信生物RSV mRNA 疫苗获批进入临床

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，深圳深信生物科技有限公司（以下称“深信生物”）自主研发的二价呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA 疫苗 IN006（受理号：CXSL2400187）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，拟用于主动免疫，以预防 60 周岁及以上人群呼吸道合胞病毒（RSV）所致下呼吸道疾病（LRTD）。

IN006 于 2024 年 1 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）新药临床试验申请（IND）许可，是全球首款获得 FDA IND 许可的二价 RSV mRNA 疫苗，也是该公司收获的第三个美国 FDA IND 许可。
本次获得 CDE 的 IND 批准标志着 IN006 达成又一个重要里程碑。IN006是首款获得中国临床试验许可的国产 RSV 疫苗产品，同时也是首款在国内获批临床的非新冠 mRNA 预防性疫苗产品。
“这一重要里程碑的达成，是公司研发团队在各方面（尤其 CMC）稳扎稳打的结果，也是监管机构对 mRNA/LNP 创新药物研发技术平台的认可。”深信生物创始人及 CEO 李林鲜博士说道。李林鲜在 mRNA/LNP 递送技术领域拥有多年药物研发经验。
二价 RSV mRNA 疫苗或具更好的广谱性

RSV 是一种具有高度传染性的常见呼吸道病毒，可在社区和医院环境中引起暴发流行。感染过 RSV 的人群仍存在再次感染 RSV 的可能性。普通人群 RSV 感染表现与普通感冒无异，但 5 岁以下婴幼儿、免疫缺陷人群和65岁以上老年人 RSV 感染可导致严重的下呼吸道疾病。
据统计，2019 年全球范围内 5 岁以下儿童中，估计共发生 3300 万起RSV 相关急性下呼吸道感染（RSV-ALRI），其中 1/5 左右为 6 个月以下的婴儿。5岁以下儿童死亡和 28天~6 月龄儿童死亡中分别有 2.0% 和 3.6% 可归因于 RSV。65 岁以上老年人群 RSV 相关急性呼吸道感染（RSV-ARI）疾病负担严重，但并不为人所熟知。据估计，2015 年全球因 RSV-ARI 而需住院治疗的 65 岁以上老年病人估计为 33.6万，RSV-ARI 相关院内死亡病例约 1.4 万例。美国统计数据表明，老年人因 RSV 相关感染住院者吸氧治疗、入住重症监护病房的需求分别是新冠或流感的 2-3 倍和 1.5 倍，而需要机械通气或死亡的风险是流感的 2 倍。
目前临床上仍缺乏针对 RSV 感染的特效抗病毒治疗方案，多以支持治疗和对症治疗为主。接种预防性疫苗进行主动免疫，是避免 RSV 重症感染和减少死亡的关键措施。RSV 主要分为 A 和 B 两个亚组，RSV-A 和 RSV-B 病毒在各流行季通常交替或同时流行，因此预防性RSV疫苗的保护作用需同时覆盖 RSV-A 和 RSV-B 两个亚组。
经过数十年的研发探索，全球现有 3 款 RSV 疫苗获批上市，其中两款为重组蛋白疫苗，即 GSK 的 Arexvy（单价）和辉瑞的 Abrysvo（二价），一款为 mRNA 疫苗，即Moderna 研发的 mRESVIA（单价）。三者皆获批用于保护60岁及以上的成年人免受 RSV 感染引起的下呼吸道疾病。另外，Abrysvo 还可用于妊娠 32-36 周孕妇接种以预防 6 个月内新生儿 RSV 所致呼吸道疾病及严重下呼吸道疾病。
IN006 是一款由深信生物自主研发的可同时针对 RSV-A 和 RSV-B 两种病毒亚组的二价 RSV mRNA 疫苗，含有分别编码 RSV-A 和 RSV-B 稳定融合前构象 F 蛋白的 mRNA。该产品采用公司具有自主知识产权的 LNP 递送系统和 mRNA 技术平台，以及公司自主设计和筛选的融合前构象的 F 蛋白序列。
Moderna mRNA 疫苗 mRESVIA 2/3 期临床数据在一定程度上验证了深信生物二价 RSV 疫苗设计的先见性。尽管单价 RSV 疫苗在非临床研究和临床试验都表现出针对 RSV-A 和 RSV-B 的交叉保护效果，但疫苗保护效力验证研究发现基于 RSV-A 设计的 mRESVIA 针对 RSV-B 的交叉保护效力弱于 RSV-A。该结果提示二价 RSV 疫苗可能具有更好的广谱性。

“临床前研究结果显示，IN006 能够诱导高水平的针对 RSV-A 和 RSV-B 病毒的体液免疫和细胞免疫应答，并且在整个观察期内维持较高免疫水平。与境外获批上市的 Arexvy 相比，IN006 在动物体内的免疫原性结果更具优势。在棉鼠 RSV 感染模型中，IN006 接种能显著预防分别由RSV-A 和 RSV-B 病毒感染导致的病理损伤，显著降低免疫后感染动物的肺部病毒载量（低至检测限以下）。”李林鲜告诉生辉。

融合前构象 F 蛋白设计是疫苗成功关键

目前，全球有超过 20 款 RSV 疫苗处于临床研究阶段，推动疫苗市场差异化的一个因素是技术的多样性——基于蛋白质和减毒活疫苗是研应用最多的两种技术，其次是基于 mRNA 的创新疫苗技术。

以三聚体形式存在的 F 蛋白在 RSV 毒株中高度保守，存在两种构象，即融合前 Pre-F 构象和融合后 Post-F 构象。融合前构象 F 蛋白（pre-F）更具免疫原性，针对 pre-F 构象特有表位的单克隆中和抗体已被证实具有良好的保护效力。因此基于 pre-F 蛋白构象的研究成为 RSV 疫苗开发的重要方向，目前境外获批上市的三款 RSV 疫苗均以 pre-F 作为目标抗原。

“RSV 疫苗开发的核心，也是疫苗成功的关键，是设计稳定的融合前构象 F 蛋白。”李林鲜讲道。此外，他还强调 RSV 疫苗研发存在的其他挑战，如产品稳定性、疾病流行病学数据可及性、临床开发综合能力等。

根据 GSK 和辉瑞公布的 2023 年度财报，Arexvy 销售额约为 15.71 亿美元；Abrysvo 的销售额则为 8.9 亿美元。其中，GSK 基于 RSV 疫苗的销售上调盈利预期。RSV 疫苗市场预计将成为未来五年整体呼吸道疫苗市场的主要驱动力。到 2028 年 RSV 疫苗销售额预计将增长 40 亿美元，相比之下，流感和肺炎球菌等其他疫苗市场预计增长仅 20 亿美元。

由于重症 RSV 病毒感染的高危人群主要是婴幼儿、老年人和免疫低下人群，WHO 针对 RSV 疫苗开发提出了三个主要目标人群：<6 月龄儿童：通过孕母免疫接种后的母传抗体获得被动免疫保护；>6 月龄儿童：直接针对婴幼儿进行主动免疫；>60 岁老年人：主动免疫。
“针对婴幼儿的 RSV 疫苗研发也在公司计划中。同时，我们希望这款覆盖毒株范围广、注射后不良反应可能更低的疫苗产品能够早日进入市场，造福大众。”李林鲜说道。
参考链接：1.https://media.path.org/documents/RSV-snapshot_05Jan2024_clinical-stage.pdf?_gl=1*1iktjtf*_ga*MTI1MzA0MDgxNS4xNzE3NTcwMzU5*_ga_YBSE7ZKDQM*MTcxNzU3MDM1OC4xLjEuMTcxNzU3MDM5Ny4yMS4wLjA.*_gcl_au*MTkzMDgzMjYzNC4xNzE3NTcwMzU4
2.https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2024-02-28-29/02-RSV-Adults-Das-508.pdf
3.https://www.oliverwyman.com/our-expertise/perspectives/health/2023/november/rsv-will-be-the-new-battleground-for-vaccines-manufacturers.html
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