发表JCI封面论文，ChemBridge铸就骨髓增生异常综合征全新抑制剂

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞的肿瘤性疾病，多发于中老年人，目前根治的方法仅有异基因造血干细胞移植这一种手段。AbMole（奥默生物）是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。

近日浙江大学医学院附属第一医院血液科的罗颖婉博士，佟红艳教授团队在知名学术期刊J Clin Invest上发表了重要封面论文“Ectopic expression of the transcription factor ONECUT3 drives a complex karyotype in myelodysplastic syndromes”。研究人员从ChemBridge化合物库中筛选出能够结合ONECUT3的化合物，并把该化合物应用到改善骨髓增生异常综合征（MDS）中。

染色体不稳定是MDS的一个显著生物学特征，据研究报导，超过50%的MDS患者存在染色体异常或复杂核型（CK）。在本研究中，研究人员发现了转录因子ONECUT3通过INCENP和CDCA8独特的基因组区域激活了这两个基因，从而导致MDS的发生和发展。因此，研究人员希望能够筛选出ONECUT3抑制剂，用于改善MDS。

图1：ONECUT3促进MDS发生发展的机制

为发现新型的ONECUT3抑制剂，研究人员通过虚拟筛选从ChemBridge化合物库中筛选出一系列ONECUT3抑制剂，其中前20名的先导化合物都有很好的评分。研究人员从中选取了化合物C5484617进行下一步的研究。

图2：基于ChemBridge虚拟筛选的ONECUT3抑制剂

通过表面等离子共振（SPR）实验，研究人员发现化合物C5484617能与ONECUT3蛋白有很好的结合活性，结合动力学参数很好，且结合能力呈现出剂量依赖性。表明化合物C5484617与ONECUT3蛋白亲和力很强，结合效果好。

图3：化合物C5484617对ONECUT3蛋白的结合曲线

验证了化合物C5484617的结合能力后，研究者进一步通过CHIP-QPCR的方法，验证其生物学活性。研究者发现，化合物C5484617能够显著抑制ONECUT3与LNCENP基因启动子区域的结合，从而减少LNCENP基因的转录，表现出很好的ONECUT3抑制活性。

图4：化合物C5484617抑制ONECUT3的转录因子功能

最后，研究者从MDS样本中分离出细胞，发现化合物C5484617的IC50与ONECUT3的表达量呈负相关关系，说明化合物C5484617表现出对ONECUT3异常的MDS有更好的改善作用。还进一步发现，通过与Azacitidine的联用，C5484617相较于AZD1152对MDS的改善更有优势。

图5：化合物C5484617能够显著改善MDS

在本研究中，研究者发现了能改善MDS的新靶点ONECUT3，并通过虚拟筛选ChemBridge化合物库，得到一系列新型ONECUT3抑制剂。通过实验证实化合物C5484617具有非常好的ONECUT3结合活性和抑制活性，且能够显著改善MDS，具有进一步开发应用的价值。目前，该研究已获国家和国际发明专利！

AbMole（奥默生物）是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。

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鸣谢：Yingwan Luo，et al.J Clin Invest. 2024 Feb 22;134(8):e172468