2018年诺贝尔医学奖得主：释放免疫系统的力量来对抗癌症

一个多世纪以来，科学家们徒劳地寻找释放免疫系统自然力量来对抗癌症的方法。在两位获奖者发现阻止免疫系统刹车并使其与肿瘤开战的方法之后，他们的梦想现在成为现实。他们的工作彻底改变了癌症护理，为幸存者提供了“生命的礼物”。

在被诊断出患有扁桃体癌仅一年后，托马斯·达尔（Tomas Dahl）收到了每个患者都害怕的消息。在常规癌症治疗失败后，再也无法挽救他的生命了。“我还有几个月的生命。我向我的孩子们解释说，我不会成功，“他说。

然而，2018年医学奖得主詹姆斯·艾利森（James Allison）和本庄达久（Tasuku Honjo）研究产生的一种新的癌症疗法为他带来了新的希望。达尔接受了一种免疫治疗药物，该药物利用人体自身免疫系统的力量来控制和消除癌症，从而给他“生命的礼物”。

T细胞攻击癌细胞的图示

如今，免疫疗法是癌症治疗的第四大支柱，与放疗、化疗和手术一起使用。通过以正确的方式协调免疫系统，已被证明可以控制或消除数以万计患者的癌症。

重新定义治疗和挽救生命

莎伦-贝尔文是首批受益于免疫检查点抑制剂药物的患者之一，该药物是当今广泛使用的一种免疫疗法。22 岁时，她期待着结婚，但被诊断出患有一种称为转移性黑色素瘤的皮肤癌，这种癌症已经扩散到她的肺部、淋巴结和大脑。“黑色素瘤的每一种常规疗法都不是很有效。这在当时是死刑判决，“她说。

莎伦-贝尔文有机会参加免疫疗法的临床试验，并获得了一种名为ipilimumab的检查点抑制剂，该抑制剂由詹姆斯·艾利森发明。这是第一种能够为转移性黑色素瘤患者提供生存希望的任何类型的治疗方法。

“它像教科书一样有效，”她说。贝尔文的肿瘤越来越小，直到一轮治疗后没有癌症的证据。没有他（艾利森），没有我的肿瘤科医生，我的孩子就不会在这里。我丈夫不会有妻子，“贝尔文说。

艾利森接到贝尔文医生的电话，建议与她进行一次即兴会面——这将对他产生深远的影响。尽管他知道他的工作具有不可思议的潜力，但他的检查点抑制剂药物的临床试验起初对他来说大多是数字。

“我去了门诊，和她的医生、她和她的丈夫以及她的父母一起走进了这个房间。我想这是一个改变生活的时刻，“艾莉森说。当贝尔文告诉他她没有肿瘤时，两人都哭了，他们保持联系，贝尔文分享了她两个孩子出生的消息。“没有言语可以形容这种感觉 [...]当你把生命交还给某人时，“贝尔文说。

免疫检查点疗法从根本上改变了某些晚期癌症患者群体的预后，包括贝尔文和达尔，他们是2018年12月在瑞典斯德哥尔摩与两位诺贝尔奖获得者一起庆祝其成就的几位癌症患者之一。

James P. Allison 和 Tasuku Honjo 与癌症幸存者的会面

“根本没有言语可以表达我的感激之情。如果不是你和你的发现，我今天就不会在这里，“达尔在激动人心的活动中告诉获奖者。

如今，检查点抑制剂已成为越来越多的癌症的标准治疗方法，并已被证明可有效治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肝癌、头颈癌、淋巴瘤和黑色素瘤。

“与从我们的研究中受益的人会面对我来说是真正的奖励，”艾莉森说。“当我遇到告诉我：'你救了我的命'的病人时，这是一个难忘的时刻，”Honjo补充道。

阻断免疫系统的刹车

Allison说，他想“为癌症做点什么”，在他的母亲和其他家庭成员死于这种疾病之前，他目睹了“传统疗法的蹂躏”，但他最初并不期望他对免疫系统运作的研究会导致一种新的癌症治疗方法。

Allison 和 Honjo 都着手了解一种叫做 T 细胞的白细胞是如何工作的。T细胞可以检测入侵的细菌、病毒和其他危险，如癌症，然后繁殖和招募免疫系统的其他元素加入战斗。“他们几乎可以识别大自然扔给你的任何东西，”艾利森解释道。

James P. Allison在实验室里

T细胞可以通过使用其表面称为T细胞受体的蛋白质来识别危险，该蛋白质与入侵者结合并触发免疫系统对抗它们。还需要充当T细胞加速器的其他蛋白质来触发全面的免疫反应。在 1990 年代，Allison 研究了 T 细胞表面的一种名为 CTLA-4 的蛋白质。他是观察到CTLA-4对T细胞起制动作用的几位科学家之一，阻止它们攻击入侵者，从而调节免疫细胞，避免它们攻击我们自己的组织。油门和刹车之间的这种错综复杂的平衡对于严格控制免疫系统至关重要。

虽然其他研究小组想看看这种制动机制是否可用于治疗自身免疫性疾病，但艾里森却采用了完全不同的方法。“我的一个想法是，免疫系统不那么擅长攻击癌症的原因可能是因为它在你有足够的能力杀死所有肿瘤细胞之前停止了T细胞，”他解释说。

他提出了一个激进的想法，即如果分子制动器可以暂时禁用，这将使T细胞有机会消除所有癌细胞。当他测试一种针对CTLA4的抗体时，结果非常惊人。患有癌症的小鼠通过用抑制制动器并释放抗肿瘤T细胞活性的抗体治疗而治愈。“你不仅可以通过忽视它来治疗癌症，而且你可以通过不试图激活任何东西来做到这一点 - 你只需踩下刹车，让免疫系统做它要做的事情，”他说。

2010 年，一项重要的临床研究表明，检查点抑制疗法对晚期黑色素瘤患者具有显着效果。接受治疗的人中约有20%在治疗四年后存活。如此显着的结果在该患者组中从未见过。这些试验导致治疗性抗体ipilimumab（Yervoy）被批准用于治疗晚期黑色素瘤。

与此同时，日本也发生了类似的故事。1992年，Honjo发现了另一种影响T细胞活性的分子PD-1，经过他在京都大学实验室多年的细致实验，能够证明它是免疫系统中的另一种制动机制。阻断这种制动也引发了对癌细胞的攻击，但PD-1的工作方式与CTLA-4不同，为另一种能够破坏肿瘤的新疗法铺平了道路。

临床研究人员后来证实了Honjo的理论。他的检查点抑制形式导致了更多患者的反应，并且还对其他形式的癌症起作用。“我非常高兴地听到一位患者的故事，她的巨大肿瘤通过 PD-1 阻断疗法被完全治愈，我还看到她在一个关于这种突破性药物的电视节目中享受着高尔夫球的乐趣，”Honjo说，一名接受检查点抑制剂以对抗卵巢癌的女性。

到 2010 年代中期，两位科学家的检查点抑制剂都获得了 FDA 的批准，并能够用于帮助癌症患者。2013年，《科学》杂志将癌症免疫疗法选为年度头号科学突破。

此后发现，Honjo 和 Allison 的检查点抑制剂一起使用时具有特别强的效果。2017 年，抗 PD-1 帕博利珠单抗成为 FDA 批准使用的任何类型的癌症治疗药物，此前 40% 的 15 种不同类型肿瘤患者对该药物有反应。

免疫疗法与其他癌症治疗之间最显着的区别之一是，由于记忆T细胞能够在疾病消除后很长一段时间内“记住”癌症的身份，因此它为患者提供了永久保护癌症的潜力。如果癌细胞躲避免疫系统，然后长成肿瘤，导致患者复发，记忆T细胞可以迅速转化为T细胞，从而启动针对癌症的免疫反应。

正因为如此，Allison将免疫疗法描述为不仅仅是一种癌症疗法。“这是一种将人们从负担中解放出来的方式，他们每天都在思考这样一个事实，即你患有这种疾病，这种疾病可能会卷土重来并杀死你，”他说。

持久的影响和充满希望的未来

从免疫疗法中受益的患者数量和范围正在增加，但它还不适用于所有人，并且存在副作用，包括当免疫系统攻击体内的健康组织时诱导自身免疫的风险。Honjo希望生物标志物能够预测合适的治疗候选者，而更多的研究将提高检查点抑制剂的疗效。“我们需要很多人的力量来推动这种疗法达到真正令人满意的水平，”他说。

免疫疗法的出现被描述为相当于青霉素的癌症，它催生了整整一代抗生素，改变了医学，并使大多数以前致命的感染成为历史。

两位获奖者都认为，到目前为止，他们的工作发展只是一个开始。“我希望这种疗法能够被广泛使用，并希望到本世纪末能够惠及世界上几乎所有人，就像上个世纪几乎根除的传染病一样，”Honjo说。“我希望这个世纪能被人们铭记为癌症治疗的世纪。