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PNAS(IF=11.1)| 术中开绿灯——质谱快速检测胶质瘤IDH突变

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研究介绍

研究背景

Background

神经胶质瘤是一种普遍存在的脑癌形式,5 年生存率低,分子标志物对于神经胶质瘤的准确诊断、预后和治疗至关重要。

个性化医疗方法强调实施最有可能有效治疗患者特定肿瘤的治疗方案,从而最大限度地提高患者生存效益。为了利用手术时的“机会之窗”,根据肿瘤的分子特征定制治疗需要能够在手术时评估分子特征。然而,术中诊断信息的主要来源仍然是组织切片的显微镜检查,仅用于通过冷冻切片初步确认诊断,不能提供分子或遗传信息。

两个分别来自杰克逊维尔市的梅奥诊所分院和上海华山医院的独立团队,开发并实施了两种质谱(MS)工作流程,用于胶质瘤手术中诊断异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变。(图1)

研究意义

Significance

在脑癌中,一些胶质瘤中与异柠檬酸生化途径相关的酶发生突变,导致一种特殊代谢物2-羟基戊二酸(2HG)的积累。手术期间使用质谱仪(MS)测量脑组织,可提供有关手术前或手术期间以往无法获得的异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变状态的信息。数据表明,MS可用于在手术中快速识别外科医生选定位置处的 IDH 突变(IDH-mut)组织的边缘。因此,这种分子测量应有助于外科医生在肿瘤核心为IDH-mut阳性的情况下实现浸润组织的最佳手术切除。(图2)

研究方法

两种方法的关键特点都是使用串联质谱(MS/MS)技术来提高分子选择性和测量准确性,并且都使用谷氨酸(Glu)作为内源性参考物质,以它的信号作为衡量2HG信号的基准。这两种方法都实现了对IDH突变状态的快速和准确诊断,且在研究中表现出了100%的灵敏度、特异性和准确性。

普渡大学 和 梅奥诊所 的方法:DESI

离子化方法:Desorption Electrospray Ionization (DESI)

通过DESI-MS/MS直接从新鲜、未处理的组织活检样本中生成离子。 利用小型的台式离子阱质谱仪进行分析。 通过测量2HG(m/z=129)相对于Glu(m/z=128)的信号比率来评估IDH突变状态。

清华大学 和 华山医院 的方法:DCS

离子化方法:Direct Capillary Spray (DCS)

通过DCS将组织活检样本与采样纸条接触,然后使用乙醇/水溶剂混合物进行提取和离子化。使用微型质谱仪进行分析。同样通过测量2HG和Glu的离子信号比率来进行IDH突变状态的评估。

研究发现

一、解吸电喷雾电离 (DESI)技术

研究团队使用了一组由148个活检样本组成的训练数据集,这些样本来自43名患者。随后,他们创建了一个验证数据集,包括240个活检样本,这些样本涵盖了核心、边缘和未知位置的组织,来自34名患者。

通过与标准免疫组化 (IHC)和/或基因检测对 IDH 突变状态的测定进行比较,验证了 DESI-MS 对 IDH 突变状态的预测。验证数据集核心活检的 IDH 突变状态的评估表明,敏感性为 100%,特异性为 100%,准确性为 100%。

IDH-野生型 (IDH-wt)胶质瘤患者相比,在 IDH-mut 肿瘤的核心活检样本中,相对于Glu信号,2HG信号有显著增加。这种差异在箱形图中得到了体现。研究结果表明,DESI-MS方法在区分IDH-wt 和 mut胶质瘤方面具有明确的区分能力。ROC 曲线显示,无论采用何种方法,IDH-wt 和 mut 肿瘤均按 2HG/Glu 比值完美分类。(图3)

研究还探讨了DESI-MS/MS比率方法在不同仪器间的稳健性,通过将一部分活检样本(n=82)从梅奥诊所发送到普渡大学,在实验室Thermo LTQ上重复测量2HG/Glu比率。在线和离线评估IDH突变状态的比较显示,两种测量方法在核心和边缘活检样本的诊断性能上都相似,尽管边缘活检样本的性能较差,这可能是由于肿瘤体积中2HG浓度的异质性所致。(图4)

二、直接毛细管喷雾(DCS)离子化技术

与DESI技术不同,DCS通过一种更为直接的方式进行组织活检样本的提取和离子化。研究团队使用了137个活检样本来训练微型MS系统,这些样本来自109名患者,包括IDH突变型(n = 49)、IDH野生型(n = 74)以及非浸润性脑组织(n = 14)。

研究结果显示,2HG的相对丰度(MS1)的AUC值为0.979,当使用2HG与Glu的比率时,这一值增加到了0.985。这表明2HG/Glu比率提供了最佳的区分能力,因此被用于验证研究。在前瞻性验证研究中,研究团队使用了74名患者术中收集的活检样本,包括70名胶质瘤患者和4名非胶质瘤患者(脑膜瘤或神经鞘瘤)。

验证队列的分析结果表明,IDH-mut 胶质瘤的2HG/Glu离子丰度比显著高于IDH-wt 组织,这一发现支持了使用2HG/Glu比率作为区分IDH-wt 和 mut 胶质瘤的诊断工具。核心活检样本的2HG/Glu(MS/MS)的准确性、敏感性和特异性均达到了100%。这一发现与普渡大学和梅奥诊所团队观察到的结果一致。(图5)

研究讨论

本研究描述了两种独立开发和验证的用于术中诊断 IDH 突变的综合 MS 系统。使用与当前手术工作流程兼容的方法在 2 分钟内可以实现快速检测。DESI或DCS的电离可以直接分析脑组织,而MS/MS可以最大限度地减少异构体和同位素的干扰。IDH突变状态的确定准确度很高,并证明2HG积累与肿瘤浸润相关。

两个团队都观察到 IDH-mut 神经胶质瘤中 2HG 与 Glu 的高比率的强相关性。尽管使用了不同的电离方法和质谱仪,但无论 IDH1 或 IDH2 基因型如何,在确定核心肿瘤活检的 IDH 突变方面观察到相当的性能,灵敏度、特异性和准确度均为 100%。此外,两个团队都注意到手术边缘存在高浓度的2HG。2HG 是一种独特的生物标志物,仅存在于 IDH 突变肿瘤中,这意味着它可以用作肿瘤浸润的替代物。术中有关IDH突变体组织浸润的信息,可以直接影响外科医生手术切除的范围,从而使患者获得更好的预后。

参考文献

[1] Hua, Wei et al. "Rapid detection of IDH mutations in gliomas by intraoperative mass spectrometry.", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 121.23 (2024): e2318843121-e2318843121.

PROFILE

花玮

复旦大学附属华山医院神经外科主任医师、教授、硕导

共同第一作者:清华大学张文鹏教授、普渡大学Hannah Brown博士、清华大学吴俊函博士

通讯作者:复旦大学附属华山医院毛颖教授、清华大学精密仪器系欧阳证教授、美国普渡大学Graham Cooks教授、梅奥诊所Alfredo Quinones-Hinojosa教授

文案 | 姜笑南

排版 | 姜笑南

审核 | 姜笑南

发布|姜笑南

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