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作者:Rainbow
导读:circDHX8在自噬和胃癌(GC)进展之间相互作用中的作用尚不清楚。
6月12日,华中科技大学同济医学院附属协和医院吴川清团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Human gastric cancer progression and stabilization of ATG2B through RNF5 binding facilitated by autophagy-associated CircDHX8”的研究论文,本研究结合细胞研究和临床数据,充分证明了circDHX8在GC发生发展中的重要性,为GC的精准治疗提供了新的靶点。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06782-8
研究背景
01
胃癌(GC)是全球第五大最普遍的病因,在早期几乎没有明显症状,也是所有癌症类型中第三大致死病。 由于早期几乎没有明显症状,GC通常在晚期被发现。晚期GC增加了对远处转移和术后复发的易感性,导致预后不良。对GC发病机制和发展的研究表明,GC代表了具有异常突变基因和信号通路的高度异质性疾病。因此,阐明GC发生和发展的具体机制非常重要。
研究进展
02
鉴于circDHX8在GC中的表达升高,研究人员探讨了其在GC致瘤性中的特定作用。研究人员将circDHX8质粒或其相应的shRNA转染到两种GC细胞系MKN45和AGS中。qPCR用于验证转染后这些细胞系中circDHX8表达的成功调节。为了证明circDHX8而不是线性转录本DHX8在GC进展中起作用,研究人员确定了circDHX8过表达或敲低后的相对DHX8表达。circDHX8对线性转录本DHX8的表达没有影响。
circDHX8的过表达显著提高了GC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。相反,circDHX8敲低显著降低了这些效应。此外,circDHX8过表达显著抑制GC细胞凋亡,而其敲低则具有相反的效果。在体内GC细胞中实现了稳定的circDHX8敲低,结果表明circDHX8敲低显著抑制了异种移植肿瘤的生长。
CircDHX8在体外和体内促进胃癌的增殖、迁移和侵袭
研究发现
03
在这项研究中,研究人员研究了hsa_circ_003899(circDHX8)在GC恶性肿瘤中的作用机制。使用circle-seq和微阵列数据集(GSE83521)确定GC和正常组织之间circRNA的差异表达。这些circRNA使用qPCR和Sanger测序进行验证。通过使用体外和体内功能测定法干扰circDHX8表达实验来研究circDHX8的功能。采用蛋白质印迹、免疫荧光和透射电子显微镜确定circDHX8是否促进GC细胞的自噬。
为了阐明circDHX8介导的自噬调控机制,研究人员进行了生物信息学分析、RNA pull-down、质谱(MS)、RNA免疫沉淀(RIP)和其他蛋白质印迹相关实验。Hsa_circ_0003899(circDHX8)被鉴定为上调,并被证明通过促进细胞自噬来增强GC细胞的恶性进展。机制上,circDHX8通过阻止泛素介导的降解来增加ATG2B蛋白水平,从而促进GC中的细胞增殖和侵袭。此外,circDHX8直接与E3泛素蛋白连接酶RNF5相互作用,抑制RNF5介导的ATG2B降解。同时,ATG2B(一种乙酰化蛋白)受到SIRT1介导的去乙酰化,增强其与RNF5的结合。因此,研究人员建立了一种circDHX8在GC恶性进展中作用的新机制。
研究结论
04
综上所述,本研究结合细胞研究和临床数据,充分证明了circDHX8在GC发生发展中的重要性,为GC的精准治疗提供了新的靶点。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06782-8
注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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