SYK抑制剂，EHA启航 | 张凤奎教授、赵馨教授：创新SYK抑制剂索乐匹尼布，有望成为wAIHA治疗新选择

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生抗自身红细胞抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血1。其中，温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）是AIHA中发病率较高的一种2，其治疗仍存在未被满足的临床需求。在2024欧洲血液学会（EHA）年会上，索乐匹尼布治疗wAIHA患者的II期研究结果公布。

研究显示，治疗0-24周期间，索乐匹尼布组的总体应答（OR）率和持续应答（DR）率分别为66.7%和47.6%。在双盲阶段，在起始接受索乐匹尼布的治疗组中，患者的血红蛋白（Hb）水平较基线增加≥15g/L的中位时间为1.3周，起效时间短。此外，索乐匹尼布组有95.2%的患者从第5周至第24周无需输血，减少了紧急治疗和输血需求。基于此，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎教授及赵馨教授分享wAIHA的诊疗现状，并解读索乐匹尼布的研究数据。

医脉通：wAIHA是一种自身免疫性血液疾病，可能为特发性，也可能继发于某些其他疾病。您深耕该领域，能否请您介绍一下wAIHA的发病情况及诊疗现状？

张凤奎教授

AIHA是由于机体免疫功能紊乱、产生抗自身红细胞抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。目前国内尚无AIHA流行病学的数据，国外资料显示AIHA的年发病率为（0.8～3.0）/10万1。AIHA依据自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为wAIHA、冷抗体型（cAIHA）和温冷抗体混合型（mAIHA）。其中，wAIHA是发病率较高的一种，占所有病例的60%～70%2。wAIHA多继发于其他疾病，常在典型溶血征象的基础上，伴原发疾病的征象3，同时可伴疲乏和血栓风险，患者的生活质量下降，甚至有死亡风险。

目前，临床上wAIHA的一线治疗主要依赖于糖皮质激素或糖皮质激素联合利妥昔单抗，脾切除也是一种治疗手段2。然而，因疗效、治疗相关不良事件、患者接受度等因素，患者群体仍面临着尚未满足的医疗需求2,4。因此，新药研发的紧迫性与重要性日益凸显，旨在为患者提供更多治疗选择，以期进一步改善wAIHA的治疗格局，提升患者生活质量。

医脉通：在本次EHA会议上，您发表的一项关于SYK抑制剂索乐匹尼布治疗wAIHA的研究引起了广泛关注，能否请您介绍下该创新药物索乐匹尼布？

张凤奎教授

wAIHA目前的治疗方法主要包括糖皮质激素、CD20单克隆抗体或脾切除，这些措施主要是针对B淋巴细胞产生自身抗体的环节进行干预。索乐匹尼布是一种新型、选择性SYK抑制剂，其作用机制为减少红细胞自身抗体产生5，并且抑制酪氨酸激酶依赖性Fcγ受体介导的巨噬细胞吞噬作用进而减少红细胞的吞噬破坏。二者共同作用，最终达到红细胞破坏减少的效果。此外，索乐匹尼布为口服制剂，服用便捷。在安全性方面，对于有高血压、糖尿病、消化道溃疡或严重骨质疏松的患者，该药物也显示出耐受的可能性。综上所述，从作用机制、给药途径、安全性及临床疗效等多维度考量，索乐匹尼布有望成为wAIHA患者的新治疗方案。

医脉通：该研究提示了索乐匹尼布在wAIHA中的疗效，能否请您谈谈该研究的设计有哪些亮点，并分享研究数据？

张凤奎教授

II期临床研究有以下几大亮点：首先，截至发稿之日，这是首个在中国wAIHA人群中进行的随机双盲研究，也是首个在中国wAIHA人群中进行的SYK抑制剂研究。该研究纳入的患者为Hb水平<100g/L、直接抗球蛋白试验阳性（IgG+，伴或不伴C3+），且既往至少一线皮质类固醇治疗失败的原发性或继发性wAIHA患者，其中以原发性wAIHA为主，占90.5%，继发性仅占9.5%。说明研究结果受继发性患者的基础疾病或一过性症状自愈性的干扰概率小。其次，该研究设计为随机、双盲、对照研究。符合纳入标准的患者按3∶1的比例随机分配至接受索乐匹尼布或安慰剂治疗，持续8周双盲治疗后，接受至少16周的开放性治疗。在开放性治疗阶段，前期使用安慰剂的患者可以转换为使用索乐匹尼布，这一设计在伦理层面保障了参与者的治疗权益。

索乐匹尼布在wAIHA治疗中显示出的疗效是这项研究的另一个亮点。治疗0-24周期间，索乐匹尼布组的OR率和DR率分别为66.7%和47.6%，且索乐匹尼布可早期和持续地减轻疲劳症状。在双盲阶段，在起始接受索乐匹尼布的治疗组中，患者的Hb水平较基线增加≥15g/L的中位时间为1.3周，起效时间短。此外，研究结果显示，索乐匹尼布组有95.2%的患者从第5周至第24周无需输血，减少了紧急治疗和输血需求。

医脉通：此次数据的公布，提示索乐匹尼布有望推动wAIHA患者治疗格局的更新，您认为索乐匹尼布为wAIHA诊疗带来了哪些启示？能否请您分享一下您对索乐匹尼布的期待？

张凤奎教授

首先，索乐匹尼布在作用机制上具有以下特点，一方面该药能阻断SYK依赖性通路及B细胞受体信号转导，减少B细胞的刺激分化出浆细胞，减少红细胞自身抗体的产生；另一方面能抑制SYK活化，减少巨噬细胞对红细胞的吞噬破坏。在疗效方面，对于一线治疗效果不佳或复发的患者，索乐匹尼布仍能带来一定的应答率，且起效速度快，另外，还降低了部分患者对输血的依赖，减少了输血需求。在安全性方面，索乐匹尼布的耐受性良好。根据II期临床研究结果，和安慰剂组相比，索乐匹尼布组的不良事件（AE）的发生率并没有明显增多，提示了该药的安全性。

依据规范化的临床研究结果，索乐匹尼布在疗效与安全性方面的表现使其有望能为既往糖皮质激素治疗疗效不佳或需要高剂量糖皮质激素治疗的患者提供另一项治疗选择。

医脉通：wAIHA具有高度异质性，机制复杂，临床病程无法预测。能否请您谈谈wAIHA存在哪些未被满足的临床需求？

赵馨教授

wAIHA在诊断、治疗以及预后评估方面均存在着未被满足的临床需求。首先，在诊断方面，wAIHA的诊断为排他性诊断，确证复杂。虽然现有的诊断方法如直接抗球蛋白试验能检测到红细胞表面的抗体，但这些测试并不能精确识别所有类型的自身抗体，也无法充分评估抗体的具体类型和致病性，导致部分患者可能被漏诊或误诊1。在治疗方面，现有治疗方案通常包括糖皮质激素、免疫抑制剂、脾切除等。有研究表明，大约有80%的患者使用糖皮质激素后短期内得到改善（2~3周后），但55%~75%的患者需要长期使用低剂量甚至高剂量的糖皮质激素，停用后得到长期缓解的不足20%6。CD20单克隆抗体以及其他免疫抑制剂，能减缓或者是延长患者的复发期，但是不能从根本上解决患者复发的问题，且药物的不良反应较大，尤其是感染风险。在预后判断方面，wAIHA的病程难以预测，当前缺乏可靠的生物标志物来准确评估疾病的活动度、预测治疗反应及疾病进展，这限制了医生在调整治疗方案时的决策支持。

医脉通：在本次EHA会议上，您团队发表的一项关于SYK抑制剂索乐匹尼布治疗wAIHA的研究成果备受瞩目，能否请您介绍一下您觉得典型的病例，并分享索乐匹尼布的使用心得？

赵馨教授

索乐匹尼布II期的临床研究在中国共纳入了21例患者，其中首例患者来自我们中心。这是一位52岁的女性患者，wAIHA病史近一年。前期经过糖皮质激素和CD20单克隆抗体的充分治疗后，患者达到了完全血液学反应，Hb水平约130g/L左右。然而，患者在无任何明显诱因的情况下，疾病复发，且激素治疗疗效不佳。在经过充分沟通后，该患者成为II期临床研究的首例入组患者。在口服索乐匹尼布治疗一周后，患者的Hb水平从基线的95g/L上升至110g/L，随后Hb水平持续上升，很快达120g/L以上，并维持至今。经过14个月的索乐匹尼布治疗，患者持续保持完全血液学反应。截至发稿之日，患者已停药6个月，仍然处于完全缓解状态，血象正常。

该研究的第二例患者初始被分配至安慰剂组，前八周一直使用安慰剂治疗，导致患者有较为迫切的输血需求。八周后，患者转用索乐匹尼布治疗，一周后Hb水平较基线增加了≥20g/L，后续达到了完全血液学反应。这两例患者的治疗经验表明，索乐匹尼布为wAIHA患者提供了新的治疗前景，也增强了医生治疗该疾病的信心。希望未来能有更多的机会，让更多患者受益于这一创新药物。

医脉通：在治疗wAIHA时，药物的安全性也是临床较为关注的问题，能否请您结合该研究，从安全性角度出发，谈谈索乐匹尼布的相关情况？

赵馨教授

wAIHA传统的一线治疗方案为糖皮质激素，但过度和长期的激素治疗可能会导致骨质疏松症等不良反应，即使低剂量激素维持也难以避免2。此外，快速减量激素治疗可能导致病情复发。利妥昔单抗是目前常用的二线治疗用药，但其存在免疫缺陷（中性粒细胞减少症、低丙种球蛋白血症）和潜在感染再激活（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核病）等不良反应。脾切除术在利妥昔单抗广泛应用之前是常见的二线治疗方案，其有效率与利妥昔单抗相当。但目前采用脾切除术作为二线治疗的比例逐年下降，主要原因是其较高的感染风险，尤其在手术后第一年，目前尚不能通过疫苗接种和抗生素预防来有效控制感染2。

II期研究结果显示，在索乐匹尼布治疗期间没有患者因治疗相关不良事件（TEAE）而停药。最常见的TEAE是γ-谷氨酰转移酶升高和肝酶升高，但均为1-2级。且整个治疗期间未发生4级或5级不良事件，总体安全性可控。与此同时，索乐匹尼布在治疗24周时，OR率和DR率分别为66.7%和47.6%。这一结果表明，索乐匹尼布具有一定的应用前景，有望为临床wAIHA患者提供一种新选择。

专家简介

张凤奎 教授

• 中国医学科学院 血液学研究所血液病医院

• 医学博士 血液内科学教授

• 主任医师 博士生导师

• 骨髓衰竭与红细胞疾病临床首席专家

• 曾任：贫血诊疗中心主任

  国家新药临床试验机构主任

• 中国老年医学会血液学分会副会长

• 中国老年医学会血液学分会红细胞疾病

  学术工作委员会主任委员

• 兼任《中华血液学杂志》副总编

赵馨 教授

• 主任医师 博士 硕士生导师

• 2010年毕业于北京协和医学院

• 美国国立卫生研究院心肺血液研究所博士后

• 就职于中国医学科学院血液病医院再生医学诊疗中心

• 主要研究方向为贫血疾病、造血衰竭性疾病的临床与基础研究

• 以第一作者在Blood、British Journal of Haematology等杂志发表论文10余篇；主持并参与国家级及省市级课题基金共8项

• 中国老年医学学会血液学分会副干事长

• 中国老年医学学会血液学分会红细胞疾病学术工作委员会秘书长

• 天津市血液与再生医学学会理事会理事成员

• 天津市中西医结合学会青年工作委员会委员

• 天津市抗衰老学会第一届血液病防治专业委员会委员

参考文献：

1.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组,张连生,邵宗鸿,王化泉,李莉娟,何广胜.中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南(2023年版).中华血液学杂志,2023,44(1):12-18.

2.Barcellini W, Fattizzo B. How I treat warm autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2021 Mar 11;137(10):1283-1294. doi: 10.1182/blood.2019003808. Erratum in: Blood. 2023 Jan 26;141(4):438-439. PMID: 33512406.

3.中华人民共和国国家卫生健康委员会.自身免疫性溶血性贫血诊疗指南(2022年版)[J].全科医学临床与教育, 2022(020-005).

4.江峰锦,白乐,余泽波,等.自身免疫性溶血性贫血的诊疗进展[J].临床输血与检验,2023,25(05):692-698.

5.Cai Y, He J, Wu Z, et al. Preclinical Pharmacology Characterization of Sovleplenib (HMPL-523), an Orally Available SYK Inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2024 Jan 2;388(1):156-170. doi: 10.1124/jpet.123.001752. PMID: 37918855.

6.Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010 Sep 16;116(11):1831-8. doi: 10.1182/blood-2010-03-259325. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20548093.

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