人体博物馆终点站：GIP联手中枢神经系统，携手助攻能量代谢！

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分分钟“拿下”能量代谢指挥中心——下丘脑，GIP真的不简单！

Hi！我是导游葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP），咱们又见面啦！

在人体博物馆前几个展馆的参观游览中，我们了解了GIP在胰腺、脂肪组织中发挥的重要作用和机制，现在我们来到GIP人体博物馆的最后一站：中枢神经系统馆！

在人体博物馆探索之前，各位已经对GIP与中枢神经系统之间的微妙关系有过了解。不过，你真的确定自己已经了解全面了吗？别急，这一站，我们将在中枢神经系统中“沉浸式”体验GIP发挥的神奇作用，扫除知识盲点。

带上VR眼镜，精彩又刺激的旅途马上开始（图1）！

图1

能量代谢的“指挥中心”——中枢神经系统

看，我们现在置身于中枢神经系统，真是既精密又神秘啊。

我有一个秘密要和大家分享，中枢神经系统是人体能量代谢的指挥中心！你知道它是如何调控能量代谢的吗？来看看下面这道题，你能否答对？

*弓状核（ARC）；腹内侧核（VMH）；背内侧核（DMH）；室旁核（PVH）；外侧区（LH）

点击空白处查看答案

正确答案：B、C

简而言之，在下丘脑中，特定核团对食物可用性、能量储备和营养需求的改变有反应，并可通过神经内分泌调节和自主神经系统进行交流，从而引起一系列组织的功能变化，包括肝脏、胰腺β细胞、肌肉、白色脂肪组织，棕色脂肪组织[1]。这种稳态回路可对全身的能量平衡和代谢进行调节（图2）[1]。

图2

下丘脑中一番作为，GIP多渠道参与能量代谢和食欲调节

看，前面有我的同伴——GIP大部队！

临床前研究显示，GIP受体可在中枢神经系统中广泛表达，参与中枢能量调节[3]。而且，我们的受体细胞可是在下丘脑的参与调节能量平衡方面的核团（室旁核、背内侧核、腹内侧核和弓状核）中广泛表达的哦[4]！

且在动物实验中观察到，饮食诱导肥胖（DIO）小鼠外周注射酰基化的GIP会增强下丘脑进食中心弓状核和腹内侧核的cFOS表达（神经元活性），这些数据表明中枢神经系统GIPR信号的激活与能量代谢相关[5]。有研究者分析了GIP受体表达对摄食行为的影响，结果表明下丘脑GIP受体激活时减少了食物摄入量[4]。

不仅如此，GIP还可调节外周因子进入控制进食的大脑区域。研究发现，GIP受体在少突胶质细胞以及组成神经血管单位的细胞类型中表达。由此推测，GIPR细胞可以影响中枢的通透性和灌注，少突胶质细胞和微血管细胞上GIP受体激活可能会增加外周信号（如肽激动剂和内源性肠道激素）进入通常受到大脑扩散屏障保护的进食中心的途径[6]。然而，目前这种提出的机制仅仅基于基因表达数据，需要进一步的工作提供具体生理数据来支持这种假设[6]。

“这一切临床前研究提示了，我们可能发挥降低食欲，调节能量代谢的作用[3]。”GIP导游自豪表示。

洞察GIP与恶心呕吐反应

GIP在恶心呕吐方面的表现如何？

提到这，导游GIP又打开了话匣子，我们作为肠促胰素被人们所熟知，我们作用于中枢神经系统，除了对能量代谢进行调节，且在动物研究中还观察到GIP受体激活以后，可抑制药物诱导的厌恶反应（恶心样行为）[6,7]。

中枢神经系统对恶心的控制是通过后极区（AP）或迷走神经/孤束核神经元检测潜在的毒性刺激而发生，这些神经元随后将这些信息传递臂旁核（PBN，是脑干内的神经核团，将厌恶/呕吐信号传递到控制进食行为的大脑区域）[6,7]。GIP受体信号通路的激活可整合和/或抑制促进恶心的中枢传递[7]（图3）。

图3

研究者在三个不同的物种（即小鼠、大鼠和麝香鼩）中，发现GIP受体信号激活可减轻GLP-1受体激活引起的恶心呕吐，同时观察到食物摄入减少和葡萄糖耐量改善。利用单核RNA测序，研究者鉴定了AP和孤束核（NTS）在抑制性和兴奋性神经元不同群体中表达GIP受体和GLP-1受体的细胞表型，其中GIPR在y-氨基丁酸能神经元中表达最多[8]。

小结

从胰腺馆、脂肪馆再到刚才的中枢神经馆，当所有的秘密被逐一揭开，所有的疑惑被逐一解答，关于我的了解大家必然再上一层楼了！

其实，作为第一个被人们发现的肠促胰素[9]，我这一路走来并非一帆风顺，有过误解、有过坎坷，万幸，历史从未辜负实干者，现一切已柳暗花明，关于我的研究还在持续进行。

本次GIP人体博物馆之旅到这里就结束了！最后，还有一本游览小册要发给大家，请大家不要走开，我们下期再会……

参考文献

[1].López M, et al. Trends Mol Med 2013,19(7):418-27.

[2].Hu F, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2016,310(11):E994-E1002.

[3].Hammoud R, et al. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(4):201-216.

[4].Adriaenssens AE, et al. Cell Metab 2019,30(5):987-996.e6.

[5].Zhang Q, et al. T. Cell Metab. 2021;33(4):833-844.e5.

[6].Samms RJ, et al. Diabetes 2021,70(9):1938-1944.

[7].Samms RJ, et al. Diabetes 2022,71(7):1410-1423.

[8].Borner T, et al. Diabetes. 2021 Nov;70(11):2545-2553.

[9].Rehfeld J F. Frontiers in endocrinology, 2018, 9: 398523.

审批编码：PP-LD-CN-2540

有效期：2024.6.14-2026.6.13

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