工程化B细胞可作为“药物工厂”，全球约有4家公司布局

工程化 T 细胞治疗已经在癌症治疗领域大放异彩，以 CAR-T 为例，这是一种发展快速、效果显著的过继性细胞免疫疗法，也是治愈血液瘤的有效手段。虽然 T 细胞疗法已被证明非常有效，但是这种新型疗法仍然存在一些局限性，越来越多的研究人员开始聚焦其他类型的免疫细胞，包括 B 细胞。

B 细胞是当前公认在获得性免疫中起关键作用的细胞，也是唯一能够分化为抗体分泌细胞的白细胞。也有业内人士认为，经改造的工程化 B 细胞有潜力成为细胞疗法的未来。

虽然 B 细胞药物的开发进展不及 T 细胞药物，但是领域内已经有一些生物技术公司正在通过工程化改造 B 细胞生产基因编码药物，包括 B 细胞先驱性人物 David Rawlings 创办的 B 细胞药物公司Be Biopharma，以及全球首个进入临床的工程化 B 细胞疗法公司Immusoft等等。

不过，也有专家提醒到，工程 B 细胞治疗还需要更多临床试验数据验证相关技术平台的可行性和有效性。

工程 B 细胞可作为“治疗性蛋白药物工厂”

B 细胞（也称为 B 淋巴细胞）属于一类淋巴细胞，哺乳动物的 B 细胞主要在骨髓（bone marrow）中发育成熟，然后迁移到淋巴结或脾脏。20 世纪 60 年代，免疫学家首次在鸡身上发现 B 细胞，其在免疫系统中发挥着核心作用。

B 细胞是体液免疫的主要细胞，在抗原刺激下会发育成浆细胞，通过合成和分泌抗体产生免疫效应，能够抵抗持续感染并预防未来的感染。人的一生中会不断产生新的 B 细胞，人体含有大约 100 亿个 B 细胞。如果把它们排成一排，相当于 100 个足球场那么长。

（来源：Microbe Notes）

在自然界中，一个 B 细胞每秒可以产生数千个蛋白质，并在骨髓中驻留数十年，也因此 B 细胞被誉为人体的“天然蛋白质工厂”。理论上讲，在体内寿命长意味着 B 细胞治疗会具有更好的持久性，分泌高水平蛋白质的水平表明 B 细胞具有在患者体内持续产生治疗性蛋白质的能力。

凭借具有独特的寿命和分泌高水平蛋白质的能力，B 细胞有潜力成为治疗多种疾病的工程细胞疗法，可能超越目前需要每周甚至更频繁给药的蛋白质输送方法，可用于癌症、自身免疫性疾病和蛋白质缺乏症等等。

不过，将 B 细胞开发为细胞药物存在一个主要障碍，即如何对 B 细胞进行基因工程改造，使其能够在体内维持较长的时间同时又能根据指令分泌机体所需的治疗性蛋白而非抗体，从而真正成为“治疗性蛋白药物工厂”。

“众所周知，分泌抗体的 B 细胞每秒可以产生数千个蛋白质分子。基于此，我们的目标是利用基因编辑创建可以稳定产生治疗性蛋白质而不是抗体的 B 细胞，为患者所使用。”华盛顿大学医学院儿科和药学系的副教授兼 Be Biopharma 联合创始人 Richard James 说，该团队于 2022 年证明经过工程化改造的 B 细胞可以在动物模型中存活一年以上，这可能为一种新型、更持久的蛋白质疗法铺平道路。

（来源：Nature Communications）

也有研究中指出，B 细胞有潜力被开发为免疫细胞疗法，但设计它们的特异性和功能性比设计 T 细胞更具挑战性。部分原因是免疫球蛋白 (Ig) 基因座的复杂性，以及需要调节细胞表面 B 细胞受体和分泌抗体异构体的表达，才能完全重现产生天然抗体的特征。最新的基因组编辑现在可以通过使用预先形成的抗体对 Ig 基因座进行位点特异性工程，重新编程 B 细胞。经改造的工程 B 细胞有可能成为针对 HIV 等慢性传染病的工程化细胞疗法，并且还可能用于治疗某些癌症和自身免疫性疾病。

约有 4 家公司布局，最快已进入临床 I 期

工程化 T 细胞治疗已经取得了重要进展，截至目前，全球共上市了 9 款 CAR-T 细胞治疗，适应症均为血液肿瘤。相比之下，T 细胞的产业化进程更为成熟，可以说是一骑绝尘，而 B 细胞的关注较少，相关公司比较少，产业化进展也比较慢。

“整体来看，虽然 T 细胞疗法相对成熟，但这并不意味着 B 细胞疗法没有前景，两种治疗各有优势和不足。T 细胞治疗在血液癌症治疗中显示出显著效果，但也存在潜在副作用且对实体瘤的疗效有限。B 细胞治疗在慢性病、感染性疾病和自身免疫病方面具有广泛应用，但其持久性和复杂性仍需进一步研究。随着技术的进步和研究的深入，未来两者可能在更多疾病治疗中发挥互补作用。”

根据公开资料，目前有 4 家生物技术公司布局了工程化 B 细胞治疗，包括 Immusoft 和 Be Biopharma 等公司，适应症以遗传性疾病为主，进展最快的项目处于临床 I 期研究阶段。

（来源：NBT）

Immusoft 是一家重编程 B 细胞的细胞疗法公司，其开发了一种称之为“免疫系统编程”（ISP™）的方法，这种方法可以修改患者的 B 细胞并指示细胞生产基因编码药物。使用 ISP ™重新编程的 B 细胞会分化成浆细胞即成为微型药物工厂，预计会在体内持续存在多年并长期产生治疗性蛋白质。

2022 年 9 月，该公司宣布 FDA 批准其 ISP-001 项目用于治疗 I 型粘多糖贮积症（ MPS I），ISP-001 是首个进入人体临床试验的工程化 B 细胞疗法。去年底，这家公司表示，其在研的工程化 B 细胞疗法 ISP-001 已完成 I 期临床试验的首例患者给药，该受试者也成为第一位接受工程化 B 细胞疗法的患者。ISP-001 可避免与病毒传递相关的免疫原性和化疗预处理，并且可持续产生治疗性蛋白质，这将会对患有这种罕见疾病的患者以及潜在的许多其他疾病产生重大影响。预计 ISP-001 试验的初步临床结果将于 2025 年初至年中公布。

另一家公司Be Biopharma同样专注于工程化 B 细胞药物（BCM），旨在显著改善血友病 B 和其他遗传疾病、癌症和其他严重疾病。这家公司已经筹集了超 1.8 亿美元融资，投资方涵盖 ARCH Venture Partners、BMS、武田以及 RA Capital Management 等。该公司的想法是开发一种新型高度耐用、现成的、可重复给药的 B 细胞药物，通过对 B 细胞进行工程化以表达治疗性蛋白，并具有持久应答的能力，且无需毒性预处理，能够进行重复多次给药。

今年 5 月28 日，该公司宣布 FDA 批准 BE-101 治疗血友病 B 的 IND 申请，BE-101 成为首个进入血友病 B 临床试验的工程化 B 细胞药物。BE-101 是一款自体首创 B 细胞药物，使用 CRISPR-Cas9 在体外改造患者 B 细胞，可将人类 FIX 基因插入原代人类 B 细胞，从而表达活性 FIX 以治疗血友病 B。

（来源：Be Biopharma 官网）

Walking Fish Therapeutics 同样设计基于 B 细胞的蛋白质工厂来治疗严重疾病，包括肿瘤、自身免疫性疾病等等。不过，在 5 月 7 日，据外媒 Endpoint 报道，Walking Fish Therapeutics 公司已经关闭。

“这并不是一个火热的赛道”

NBT上发表的综述文章中提到，全球首个临床试验的 B 细胞“药物工厂”的早期试验结果为该领域带来了乐观的理由，工程化 B 细胞经过改造可在人体内持续长久生产治疗性蛋白质。这些 B 细胞取自患者，在实验室中进行改造，一旦在抗原刺激下分化为产生抗体的浆细胞就会产生治疗性蛋白质。这些原位生产的药物既不需要免疫抑制也不需要淋巴细胞清除，可以为开发人员提供一种在各种条件下运送基因货物更安全、更简便的方法。

文章中还提到，上述项目也为这些持续性表达的 B 细胞工厂改善治疗性蛋白质递送的潜力提供了见解。鉴于传统酶替代疗法、抗体疗法、基因疗法和不同形式的细胞疗法的各种缺点，包括药代动力学特征和给药方案不理想、重复给药存在免疫障碍以及需要严格的预处理方案，这种工程化 B 细胞临床应用的可能性似乎很大。

事实上，虽然 B 细胞工程概念在生物技术商业化可能显得很新颖，但它一直是学术科学家的长期目标。最初，将遗传物质输送到 B 细胞是一个主要障碍，这是因为它们对慢病毒具有抗性。此外，还需要饲养细胞、人或胎牛血清提供细胞因子信号，使 B 细胞在体外扩增和分化，但这些难以符合 GMP 的要求。

通过反复试验，不同的研究小组已经开发出适合用作生物工厂的 B 细胞培养系统。这些方案通过在不同时间间隔将 B 细胞暴露于各种细胞因子组合，支持 B 细胞扩增、分化和活化，包括白细胞介素 IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、I 型干扰素、B 细胞活化因子和增殖诱导配体（April）以及 CD40 和 Toll 样受体 9 刺激。

多个研究团队和公司的努力加速了工程化 B 细胞治疗的商业转化和临床试验进展，但是要开发 B 细胞治疗仍然是一项长期努力，还需要解决多个问题。

此外，到目前为止，大型制药公司对这一新兴领域的兴趣微乎其微。在 2021 年，武田制药与Immusoft牵手专注于为中枢神经系统应用改造 B 细胞。然而，武田制药大约在一年前终止了所有早期基因治疗研究，并退出了这一合作关系。武田方面表示，我们确实在继续努力，但最初的项目需要先成熟。我认为临床数据将成为主要驱动力，证明我们可以安全有效实现治疗目标，这非常关键。

另一方面，据外媒披露 Walking Fish Therapeutics 也由于未能筹集新资金推进几个临床前项目而关闭，这可能会给这个新兴但前景光明的细分市场蒙上阴影。该公司于 2022 年 2 月完成了 7300 万美元的 A 轮融资，在关闭之前，已进入法布里病的临床前开发后期，并有一个项目处于先导化合物阶段。

“即便如此，投资者的担忧在生物技术创新中很常见，用风险投资术语来说，工程化 B 细胞领域尚未消除风险。但对于那些愿意支持这项技术的人来说，回报可能是巨大的。”

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