2024 ASCO口头报告｜徐瑞华教授：结直肠新辅助双免疫治疗展现卓越疗效

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双免疗法疗效显著，结直肠癌治疗新突破。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行。作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会上各国知名临床医生齐聚一堂，共同探讨国际最新研究进展。结直肠癌是较为常见的消化系统肿瘤。2022年中国恶性肿瘤疾病负担数据报告显示，结直肠癌的发病率在中国目前排第2位，死亡率排在第4位。我国结直肠癌以每年近40万的新发病例递增。本届大会中，一项关于“IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者中的新辅助治疗：一项随机、开放标签、Ⅰb期研究”（摘要号：3505）[1]精彩亮相。医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授对此研究进行深入解读。

研究背景

免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗策略已广泛应用于各类肿瘤的治疗，并初步展现了其显著的临床益处。本研究为一项随机、开放标签的Ⅰb期研究，评估了IBI310联合信迪利单抗新辅助治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者的疗效。

研究方法

研究纳入既往未经治疗的局部晚期（ ⅡB-Ⅲ期）、可切除的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，并将其随机分配至两个治疗组以接受新辅助治疗：1个周期IBI310（1 mg/kg）+2个周期信迪利单抗（200 mg Q3W）（A组）或2个周期信迪利单抗（200 mg Q3W）（B组）。分层因素包括基线风险评估（高风险：T4期或N2期VS低风险：T1-3期和N1期）和年龄（<55岁VS≥55岁）。根治性切除术计划在新辅助治疗首次给药后的第36至56天进行。本研究的主要终点为病理学完全缓解（pCR）率，次要终点包括R0切除率和安全性。

研究结果

截至2024年2月4日，共有101名患者入组（男性：55.4%，中位年龄：56岁，ECOG PS 1：54.5%，高风险：76.2%），随机分配至A组（n = 52）和B组（n = 49）。在A组中，有1例患者提前终止治疗（退出）。在B组中，有4名患者提前终止治疗（1例退出，1例死亡，2例继续接受信迪利单抗新辅助治疗）。A组51例患者（98.1%）和B组45例患者（91.8%）接受了根治性切除术。术后评估显示，A组和B组各有1名患者为错配修复正常（pMMR）。A组pCR率为80.0%（40/50，95%CI：66.3-90.0），B组为47.7%（21/44，95%CI：32.5-63.3）（p = 0.0007）。所有接受手术的患者均实现了R0切除。新辅助治疗首次给药与手术之间的中位时间为47天（范围：35-82天）。3例患者手术延迟，包括A组的2名患者（分别因2级甲状腺功能减退症延迟2天、1级甲状腺功能亢进症延迟13天），以及B组的1名患者（因其他原因延迟26天）。A组中46名患者（88.5%，其中13例为≥3级）、B组中39名患者（79.6%，其中9例为≥3级）出现了治疗引发的不良事件（TEAEs）。A组中有22名患者（42.3%）、B组中有18名患者（36.7%）出现了免疫相关不良事件（irAEs）。A组中3例患者出现了3级或以上的irAEs，包括免疫介导的心肌炎、肠梗阻和肠炎；B组中4例患者出现了3级或以上的irAEs，包括丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、甲状腺功能减退症和心肌炎。A组中有4例（7.7%）患者出现了严重的治疗相关不良事件（TRAEs），B组中有3例（6.1%）患者出现了严重的TRAEs。B组中1例患者因TRAE（心肌炎）导致死亡。

研究结论

在针对MSI-H/dMMR结直肠癌患者的新辅助治疗中，IBI310联合信迪利单抗相较于单独使用信迪利单抗，显著提高了pCR率。两种治疗方案的安全性相当且可控。

专家点评

IBI310联合信迪利单抗在新辅助治疗MSI-H/dMMR结肠癌中取得重大突破

MSI-H/dMMR结肠癌是一种具有高度恶性、易复发的恶性肿瘤，传统治疗方法如手术、化疗等往往效果有限，且患者治疗耐受程度较差。在MSI-H/dMMR结肠癌的新辅助治疗研究中，IBI310联合信迪利单抗治疗方案展现出了显著疗效，与单独使用信迪利单抗相比，该疗法在控制疾病进展和提高患者生存率方面表现出了较好的优势。在研究中，经过6周的治疗周期，IBI310联合信迪利单抗的治疗方案便实现了80%的pCR率。与传统的治疗方法相比，该方案展现了具有前景的临床疗效，且联合治疗方案在新辅助治疗期间的短程应用安全可控，未显示新的安全性信号。

此外，该研究成果还为MSI-H/dMMR结肠癌个体化治疗提供了有力的支持。通过对不同患者的基因组学特征进行深入研究，有望找到更加精准、有效的治疗策略。

双免疗法优势显著，MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助新疗法研究进行中

在此Ⅰb期研究中，IBI310与信迪利单抗联合使用的“双免疗法”在MSI-H/dMMR结直肠癌患者治疗中表现出了具有前景的疗效。与单独使用信迪利单抗相比，双免疗法在控制癌症进展和提高患者pCR率方面表现出了优越性。未来的治疗方向可能会倾向于在手术前采用双免疗法作为新辅助治疗手段，以提高患者的根治率，并期待通过这一方法将肿瘤的复发率降至极低水平。

目前，一项针对MSI-H/dMMR结直肠癌患者的Ⅲ期临床研究正在中国CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）注册进行。该研究将采用IBI310联合信迪利单抗作为治疗手段，经过六周的治疗后，患者将接受手术，并在术后按照当前的指南进行辅助治疗。研究的对照组将采用目前的标准治疗方法，即手术加辅助治疗。这一正在进行的Ⅲ期临床研究，有望推动双免疗法联合手术的治疗方案成为MSI-H/dMMR结直肠癌的新标准治疗，大幅提高使该群体患者治愈的可能性。未来的研究将继续探索双免疗法的潜力，期待通过进一步的研究探索，能够在高pCR率的基础上，实现MSI-H/dMMR结直肠癌患者免除手术即可达到根治的目标。这将为癌症治疗领域带来新的变革，为更多患者带来希望。

专家简介

徐瑞华 教授

中山大学肿瘤防治中心

• 教授、国家百千万领军人才

• 中山大学肿瘤防治中心院长

• 华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任

• 中国医学科学院学部委员

• 中国临床肿瘤学会理事长

• 中国抗癌协会副理事长

• 中国临床肿瘤学会肠癌专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会首任主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会候任主任委员

• Cancer Communications lF16.2主编

• 以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖

• 入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目

• 以第一和/或通讯作者在SCI收录期刊共发表论文200余篇，有多篇文章发表在国际权威的学术期刊上。如JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology、Jco.Cancer Cell、Hepatology、Annals of Oncology等

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参考文献：

[1].Rui-Hua Xu, Feng Wang, et al. Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 3505)

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