“装甲”技术：CAR-T免疫细胞疗法跨越实体瘤微环境的可能性

引言

CAR-T疗法在血液瘤中的成就早已无人质疑，现在，更多的人把目光投向了未来。

CAR-T疗法在血液瘤中的成就早已无人质疑，现在，更多的人把目光投向了未来。

克服了血液瘤难题，大家自然会将下一步放在实体瘤上，但又由于CAR-T疗法克服实体瘤的难度，也有人改变了研究方向，认为CAR-T的未来应该往自免疾病上走。

笔者收集资料了解到，阿斯利康，给出了一种用CAR-T解决实体瘤问题的可能性。

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大势所趋

其实以整体的眼光来看，使用CAR-T疗法往实体瘤上发展是大势所趋。

WHO数据显示，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。剩下的90%，都是新发实体瘤患者。

数据来源：氨基观察

我国的新发病人数比例也大致遵循如此规律。

这代表着，超1800万的病人急需一套有效的新疗法，研发迫在眉睫。

但为什么大多数CAR-T疗法仅仅是在这10％的血液瘤领域发光发热，而在90％的实体瘤领域却少有成果？如此多的科研资源被投入到实体瘤领域内，为何还是很难有实质性的突破呢？

换句话来说，倘若能针对这90％研发出行之有效的疗法，其收益肯定是难以估量的。

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主要问题

CAR-T进军实体瘤面对着以下几个主要问题：

（1）缺乏有效且特异的靶点

· 问题核心：实体瘤的肿瘤特异性抗原（TSA）非常罕见。

· 具体挑战：目前发现的抗原主要是肿瘤相关抗原（TAA），但这些抗原也在正常组织中表达，导致显著的脱靶风险。同时，实体瘤展现出了高度的抗原异质性，即使找到相对安全的靶点，其疗效也难以保障，更不用说，肿瘤细胞还可能通过改变或丢失目标抗原来逃避CAR-T细胞的识别与攻击。

（2）CAR-T细胞的转运和浸润障碍

· 问题核心：实体瘤具有干扰T细胞转运的机制。

· 具体挑战：实体瘤往往会形成坚实的团块，伴随着丰富的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和复杂的血管网络，构成物理屏障。而某些实体瘤还会抑制趋化因子的分泌，这些趋化因子本应促进T细胞向肿瘤微环境的迁移。CAR-T细胞表面缺乏与实体瘤分泌的趋化因子相匹配的相关受体，进而影响其归巢到肿瘤部位。

（3） 肿瘤微环境的强烈免疫抑制效应

· 问题核心：肿瘤微环境（TME）充满挑战，包含多种免疫抑制机制。

· 具体挑战：TME中存在大量的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）、骨髓源异质性细胞（MDSC）等，释放免疫抑制因子。低pH值、低氧环境以及高渗透压等TME特性，对T细胞的存活和免疫效力的发挥构成挑战。

（4）内源性T细胞抑制信号的干扰

· 问题核心：内源性调节机制严格控制T细胞的免疫活性。

· 具体挑战：当T细胞过度活跃时，抑制性分子如PD-1和CTLA4会被激活，以维持免疫系统平衡。但在CAR-T治疗中，这些抑制信号反而会“帮倒忙”，将显著降低CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

这些因素直接影响着CAR-T在治疗实体瘤领域内的开拓。

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装甲技术

阿斯利康这次展示的成果名为，C-CAR031，是一种GPC3 蛋白靶向疗法。

其实只用装甲技术来形容阿斯利康的这条策略不是特别准确，因为事实上，它针对了两个上面提到的问题战进行了拆解。

首先，针对靶点难寻的问题，虽然实体瘤的肿瘤特异性抗原（TSA）非常罕见，但并非没有，GPC3就是其中一种在多种实体瘤中高表达的抗原，它尤其在肝细胞癌内表达高，相对容易被识别和攻击。

其次，针对肿瘤微环境的强烈免疫抑制效应。

研究团队在肿瘤微环境中，发现存在着一种名为转化生长因子β（TGF-β）的物质，它是具有强烈的免疫抑制作用的一种代表物质。这意味着，它会削弱免疫细胞的功能，从而使得肿瘤能够逃避免疫系统的攻击。

为了克服免疫抑制效应，阿斯利康的C-CAR031采用了转化生长因子β 受体 II (TGFβRII)“装甲”技术。

这个技术说到底，就是对CAR-T细胞的改造。通过基因工程手段，CAR-T细胞被设计成能够表达一种特殊的TGFβRII，即显性负效应（dn）形式。这种特殊形式的TGFβRII具有阻断TGF-β信号传导的能力，进而减轻其免疫抑制效应。这样，CAR-T细胞就能在一定程度上摆脱TGF-β的束缚，更加自由地攻击肿瘤细胞。

End

写在文末

道阻且长，虽然今年2月，FDA已批准了一个TIL疗法以针对实体瘤（黑色素瘤）进行治疗，但是在CAR-T中，还不存在任何被批准的产品，但求索之路仍在推进，不论是实体瘤，还是自免疾病，发展下去，总归是有利于人类的健康的。