APSB-if14+: 五味子酚通过抑制miR-802激活AMPK介导肝脏脂质代谢改善非酒精性脂肪肝

【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院药用植物开发研究所天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室、中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院病理生理学系等研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.5）的一篇文章，揭示五味子酚通过抑制miR-802激活AMPK介导的肝脏脂质代谢调节改善非酒精性脂肪肝。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Schisanhenol ameliorates non-alcoholic fatty liver disease via inhibiting miR-802 activation of AMPK-mediated modulation of hepatic lipid metabolism

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是世界范围内常见的代谢性肝病，以肝脏脂肪变性为特征。目前，仍缺乏令人满意的治疗NAFLD的药物。肥胖和糖尿病是NAFLD的主要原因，具有抗肥胖和抗糖尿病活性的化合物被认为是治疗NAFLD合适的候选者（目的）。在本研究中，生物化学和组织学测定显示，天然木脂素-五味子醇（SAL）有效地减少了游离脂肪酸（FFA）处理的HepG2细胞和高脂肪饮食（HFD）诱导的NAFLD小鼠的脂质积聚，改善了肝脂肪变性。此外，分子分析、微小RNA（miRNA）-seq和生物信息学分析表明，SAL可以通过靶向miR-802/腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）途径改善NAFLD。NAFLD小鼠肝脏特异性过表达miR-802显著损害SAL介导的肝脏保护，并降低磷酸化（p）-AMPK和PRKAB1的蛋白水平。双荧光素酶测定分析进一步证实，miR-802通过与小鼠Prkab1或人PRKAA1的3'非翻译区结合来抑制肝脏AMPK的表达。此外，在FFA处理的HepG2细胞中，PRKAA1的基因沉默阻断了SAL诱导的AMPK通路激活（结果）。结果表明，SAL是通过调节miR-802/AMPK介导的脂质代谢来治疗NAFLD的有效候选药物（结论）。

图文摘要

【前言】

天然产物是新药的重要来源，具有抗肥胖和抗糖尿病作用的化合物可能对NAFLD具有治疗潜力。五味子酚（SAL）是一种联苯环辛烯型木脂素，是五味子科的主要活性成分，具有保肝、抗肥胖、抗糖尿病、神经保护和抗氧化活性。SAL在体外对CCl4诱导的肝损伤具有良好的保护作用，并通过抑制肝星状细胞活化来改善肝纤维化。此外，SAL类似物，如脱氧五味子甲素、五味子甲素B和戈米辛J，表现出良好的抗NAFLD作用，其类似物戈米辛M1通过调节miR-21在肝细胞癌中发挥肝保护作用。然而，SAL是否以及如何改善NAFLD仍然未知。本研究表明，SAL给药通过激活游离脂肪酸（FFA）处理的HepG2细胞和HFD喂养的小鼠的AMPK途径，有效地改善了脂质积聚和肝脏脂肪变性。从机制上讲，SAL下调肝脏miR-802的表达，miR-802直接靶向小鼠Prkab1或人PRKAA1，导致AMPK通路激活并随后减弱肝脏脂肪生成。据我们所知，SAL可能是一种新的治疗NAFLD的候选药物。

【结果部分】

1.SAL对FFA处理的HepG2细胞脂质积聚的影响。

2.SAL通过AMPK途径对FFA处理的HepG2细胞中脂质积聚的影响。

3.SAL改善HFD诱导的NAFLD小鼠的肝脏脂肪变性。

4.SAL通过AMPK信号通路调节HFD诱导的NAFLD小鼠的脂质代谢。

5.SAL降低HFD诱导的NAFLD小鼠肝脏miR-802的表达。

6.SAL通过下调miR-802改善HFD治疗小鼠的肝脏脂肪变性。

7.SAL通过miR-802下调激活AMPK通路。

8.SAL通过抑制miR-802及其与PRKAA1或Prkab1的结合来激活AMPK。

【结论与讨论】

这是首次证明五味子酚SAL是预防和治疗NAFLD的有效治疗剂。SAL的治疗作用归因于增强脂肪分解和脂肪酸氧化，以及其抗脂肪生成活性。此外，SAL通过抑制miR-802来调节AMPK介导的脂质代谢，从而对NAFLD发挥保护作用。我们的研究结果表明，由于其对miR-802/AMPK轴的调节作用，SAL可能是抗NAFLD药物开发的潜在先导化合物。

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