双靶疗法耐药后，肺癌患者还有哪些治疗策略？

作者：seacat

MET扩增是导致EGFR靶向治疗失败的重要原因，同时使用EGFR靶向药和MET靶向药可有效治疗EGFR突变伴有MET扩增的患者。

然而EGFR/MET双靶治疗也会耐药，是什么原因导致耐药，耐药后怎么治疗呢？近期一项回顾性研究揭示了EGFR/MET双靶治疗的耐药机制和耐药后不同疗法的疗效。

EGFR/MET双靶治疗耐药主要表现为颅外进展

研究纳入的EGFR突变伴MET扩增患者来自两个队列，队列1患者来自3个临床研究，分别为吉非替尼联合卡马替尼（INC280）、吉非替尼联合赛沃替尼、吉非替尼联合特泊替尼的临床试验。队列2则来自接受奥希替尼+MET靶向治疗的门诊患者。

MET扩增的定义基于 TATTON 研究中建立的标准：局部组织荧光原位杂交（FISH；MET基因拷贝数⩾ 5 或MET -CEP7 比率⩾ 2）、局部组织免疫组织化学（MET 3+ 表达在⩾ 50 % 肿瘤细胞），或二代测序（NGS；MET基因拷贝数⩾5）。

图片来源：摄图网

研究纳入 77 例患者，其中 52 例患者接受了吉非替尼联合MET靶向治疗，25 例患者接受了奥希替尼联合MET 靶向治疗。在双靶治疗中接受第一代或第三代 EGFR-TKI 的患者表现出相似的特征。

然而，队列 1 中大多数患者(59.6%)接受双靶治疗作为二线治疗，而队列 2 中大多数患者(84.0%)接受双靶治疗作为三线或更晚的治疗。

大多数患者在双靶治疗前进行过T790M突变检测，多数为（75.3%）呈阴性。然而，在双靶治疗耐药进展后，仅对 37 例(48.1%)患者进行了 T790M 突变检测。双靶治疗耐药主要表现为颅外进展（81.8%），少数是颅内进展（11.7%）。只有 6.5% 的患者在 双靶治疗后同时出现颅外和颅内进展。广泛进展是双靶治疗失败的主要原因(68.8%)。

图片来源：摄图网

EGFR/MET双靶治疗耐药后超一半患者“脱靶”

77例患者中，25例在双靶治疗前进行了NGS检测，23例在双靶治疗后进行了NGS检测，有19例患者可进行双靶治疗前后的配对NGS检测。

在19例患者中，双靶治疗前存在经典EGFR突变，包括EGFR L858R突变10例（52.6%），EGFR-19del突变9例（47.4%），合并EGFR T790M突变6例（31.6%），合并EGFR扩增10例（52.6%）。

双靶治疗后，大多数患者仍存在这些经典EGFR突变，只有1例患者的EGFR L858R突变消失，5例患者的EGFR扩增消失。在5例患者中检测到的获得性EGFR通路依赖性耐药机制为：EGFR T790M（n=1）、EGFR C797S/Y（n=3）、EGFR L718Q/V（n=1）、EGFR G796S（n=2）和EGFR拷贝数扩增（n=2）。

双靶治疗前，15例患者（78.9%）存在MET扩增。双靶治疗后，9例（47.4%）患者的MET扩增消失。在4例患者中检测到MET二次变异，包括D1228H/N/Y、Y1230C/H、D1231Y、R1004G、V1237I突变和MET融合。此外，研究还发现了其他潜在的耐药机制，包括小细胞肺癌（SCLC）转化、BRAF V600E、KRAS G60D、NRAS Q61R、PIK3CA E545K、PIK3CA L339R突变、HER2扩增和MYC 扩增。

总括来说，EGFR/MET双靶治疗后的耐药机制可分为“在靶（on-targeted）”机制和“脱靶（off-targeted）”旁路机制。

在靶机制

在靶机制包括EGFR依赖性途径（a组：4/19，21.1%）、MET依赖性途径（b组：2/19，10.5%）和EGFR/MET共同依赖性途径（c组：2/19，10.5%）。

“脱靶”旁路机制

“脱靶”旁路机制即EGFR/MET非依赖性耐药机制（d组：11/19，57.9%）包括各种不依赖于EGFR或MET途径的耐药机制。从中可见，“在靶”机制和“脱靶”旁路机制的发生率相似。

双靶治疗耐药进展后，患者接受的挽救治疗包括最佳支持治疗（BSC，17例）、靶向治疗（24例）、化疗（35例），另外1例患者接受了抗EGFR/MET的单克隆抗体治疗（因其所参加试验的结果尚未发表，而被排除在临床结局分析之外）。

在接受BSC、靶向治疗或化疗的患者中，进展后无进展生存期（pPFS）和进展后总生存期（pOS）存在显著差异：中位pPFS分别为1.5个月、3.9个月和4.9个月（p=0.003），中位pOS分别为2.3个月、7.7个月和9.2个月（p<0.001）。分析显示，靶向组和化疗组的pPFS、pOS均显著长于BSC组，而靶向组和化疗组之间的pPFS、pOS相似。

这表明，与BSC相比，靶向治疗或化疗显示出改善晚期非小细胞肺癌患者双靶治疗耐药后生存结局的潜力。

图片来源：摄图网

BSC组、TKI组和化疗组的客观缓解率（ORR）分别为5.9%、16.7%和20.0%（p=0.474），疾病控制率（DCR）分别为5.9%、45.8%和77.1%（p<0.001）。

值得注意的是，接受靶向治疗作为挽救治疗患者的中位pPFS不足4个月，ORR和DCR也分别仅为16.7%和45.8%。这表明，转换或继续靶向治疗需要在匹配耐药机制的基础上才能获得良好治疗效果。

化疗组分为两个亚组：化疗联合贝伐珠单抗和化疗不联合贝伐珠单抗。两组的基线特征非常平衡，两组中位 pPFS 分别为 6.1 个月和 4.7 个月（p  = 0.079）。尽管两组之间的 pOS 没有统计学显著差异（p  = 0.419），但中位化疗联合贝伐组的pOS数值上有延长（ 12.3 VS 7.8 个月），提示双靶治疗进展后接受化疗联合贝伐珠单抗相比单纯化疗有生存获益趋势。

双靶治疗失败后，免疫治疗(ICI)并未作为挽救疗法使用，只有一小部分患者( n  = 9)在挽救治疗失败后接受了免疫治疗。在挽救治疗失败后接受免疫治疗作为后线治疗的患者比未接受免疫治疗作为后线治疗的患者表现出更长的 pOS（15.8 个月vs 6.5 个月，p  = 0.027）。然而，由于接受免疫治疗的患者很少（仅 9 例患者），因此需要更大的样本量来确认对生存的影响。

图一不同挽救治疗方案的疗效：a为ORR，B为DCR，c为pPFS曲线，d为pOS曲线，红色为BSC组，绿色为靶向组，蓝色为化疗组。e为后线治疗pOS曲线，蓝色为免疫治疗组，红色为非免疫治疗组。

双靶耐药不应放弃，有靶打靶，无靶化疗

本研究是目前样本量最大的EGFR/MET双靶治疗耐药机制研究和耐药后挽救治疗的研究。研究结果显示EGFR/MET双靶治疗耐药后耐药机制复杂，异质性高，而且超一半的患者“脱靶”。

提示EGFR/MET双靶治疗耐药后必须再次活检明确耐药机制，对症下药，有靶打靶，无靶考虑化疗，化疗联合贝伐珠单抗可进一步提高疗效。

虽然挽救治疗困难，但治疗了生存期就是比不治疗要明显延长，办法总比困难多。本研究中，即使在BSC组患者中，也有76.5%的患者ECOG评分为0–1（即体能状态良好），但在双靶治疗进展后未继续系统性抗肿瘤治疗或进一步活检以明确耐药机制，可能与当时第三代EGFR靶向药尚未面世、患者化疗意愿低等因素有关。另外，本研究还提示，即使体能状态良好，BSC患者（即不进行抗肿瘤治疗）的生存结局也明显差于靶向组和化疗组，这更凸显了鼓励靶向治疗进展后体能状态良好的患者再次活检并继续抗肿瘤治疗的重要性。

参考文献

Mei-Mei Fang 1， Jiang-Tao Cheng 1， Yu-Qing Chen， et al. Molecular features and clinical outcomes of EGFR-mutated， MET-amplified non-small-cell lung cancer after resistance to dual-targeted therapy[J]. Ther Adv Med Oncol. 2024 Mar 4:16:17588359241234504.