温故知新 | 2024年神经内分泌肿瘤诊断与手术进展年中回顾

前言

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一类相对少见的肿瘤，胰腺是其常见的发病部位。近年来，NEN的发病率明显上升，较其他类型肿瘤相比更为显著，其高度的异质性决定了其诊断和治疗的困难和复杂性1，因此学术界日渐重视对其的探索。

回顾2024，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会顺利召开，大会上发布的众多研究进展为NEN的诊疗带来了新的循证医学证据。为分享学术前沿进展、促进医学信息传播，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院徐近教授深入解读2024上半年NEN领域诊断与手术的重要进展，以飨读者。

专家点评

徐近教授

复旦大学附属肿瘤医院

2024年ENETS年会与ASCO年会上，全球各地专家齐聚一堂，聚焦肿瘤领域热点难点问题，分享临床实践进展，展望疾病诊疗新蓝图。其中关于NEN的诊断与手术方面的最新成果，精彩纷呈，尤其值得关注。

不同分型诊断方面，ENETS一项研究深入明确了NET G3的进展过程中的形态与基因变化，尤其是探索了NEC样NET G3形态学特征、分布情况，提示多次检测、谨慎评估患者类别的重要性。

显像方面，学术界进行了不同方向的探索。既有研究证明FDG-PET/CT与SSTR-PET/CT的差异及其联合应用的重要性；也有研究探索新型示踪剂的可行性，如18F AlF-NOTA奥曲肽、99mTc-TECANT1，以提供更多的诊断工具选择，进一步优化分期。

手术方面，新型β探针在标记介导手术的临床作用得到肯定。此外，索凡替尼+CAPTEM转化治疗的疗效亮眼，患者R0切除率高达71.4%，期待大样本量的研究结果出现，或将改变未来治疗格局，为患者打开通向治愈的希望之门。最后，高肝转移瘤负荷显著缩短SSA类药物有效时间，但通过肝脏减瘤手术可有效延长此类分化良好的NET患者接受SSA治疗时的mPFS。

专家简介

徐近 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，胰腺肿瘤综合治疗部主任

• 主任医师，博士生导师

• 兼任：

  中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复专业委员会主任委员

  中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常委

  中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常委

  上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

• 专业特长：

  擅长胰腺各种良恶性肿瘤的微创、开放手术，胰腺周围包括十二指肠、壶腹部、胆囊胆管、脾脏、后腹膜肿瘤的外科切除，胰腺癌和神经内分泌肿瘤的综合治疗

• 荣誉成果：

  上海市卫健委杰出青年医学人才，上海市职工优秀创新成果一等奖，上海市优秀发明金奖

听微决疑，NET G3伴NEC样特征：临床病理分子特征分析

不同病理学分级、临床分期的NEN，其预后存在较大差异。因此，对NEN的病理学诊断需经过全面谨慎的考量。根据分化程度，NEN分为两类：分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和分化良好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），后者又可根据核分裂象和Ki-67增殖指数分为G1、G2和G3三个级别。但在实际临床工作中，难以从病理角度完全对NET G3和NEC加以鉴别。为阐明NET G3的进展过程中的形态与基因变化，Kasajima A 等开展了一项研究共纳入了85例接受2次及以上病理检查的患者，包括G1级8例、G2级40例、新发G3级10例（既往无G1/G2病史）和转化G3级27例（既往有G1/G2病史）。并通过对比分析其形态特征、Ki67 指数、分子特征和治疗方案，揭露其在分子层面上的差别2。

图1. NEC样特征定义：存在以下3种病理特征中的至少1种

结果显示，共有8例伴有NEC样特征的G3级患者，并全部属于转化NET G3组（图1，表1）。

表1. NEC样NET G3分布

根据发病部位进行分类，新发NET G3和转化NET G3最常见于胰腺，而转化G3且伴有NEC样特征时则更容易出现在胰腺、直肠和原发灶不明的NET G3患者中。此外，作者通过对比新发NET G3和转化NET G3的Ki-67、p53和Rb的表达差异。结果显示，在新发NET G3组中，其中位Ki-67仅为10%，且都未出现p53和Rb的表达异常而转化NET G3且伴有NEC样特征时其中位Ki-67为54%，且全部出现p53表达异常（表2）。基因测序结果显示，转化NET G3伴有NEC样特征时，出现了TP53基因突变与常见NET G3不同（表3）。最后，作者未发现此8名患者的治疗方案与其他NET G3患者存在统计学差异，所以其基因遗传学差别并非由于治疗方案不同所引起的。

表2. 新发NET G3与转化NET G3免疫组化表达差异

表3. 转化NET G3伴有NEC样特征时基因测序结果

综上，由NET G1/G2转化而来的NET G3中，21%具有NEC样特征且与TP53突变有关，其Ki-67指数出现显著升高。此类肿瘤的好发部位为胰腺，但其基因背景与NEC不同（图2），临床诊断时应注意鉴别2。

图2. 研究中NET G3的整体情况

追影逐凶，新型示踪剂定位病灶所在

Leupe H等在此前一项纳入了75名NET患者的前瞻性、多中心临床研究中展现了新型分子探针18F AlF-NOTA奥曲肽（18F AlF-OC）在病灶定位方面优于68Ga-DOTA-TATE的结果3。在此基础上，作者进一步评估了在NET患者常规临床诊疗中使用18F AlF-OC PET/CT对TNM分期和患者管理的影响。研究纳入75例NET患者，接受18F AlF-OC与68Ga-DOTA-TATE显像，结果表明，86.7%（65/75）的患者TNM分期或治疗管理无差异，表明18F AlF-OC可以替代68Ga-DOTA-SSA并取得类似的分期和治疗管理结果。此外，与68Ga-DOTA-SSA相比，18F AIF-OC示踪剂半衰期更长，成本更低，可考虑将其纳入指南推荐4。

图3. 不同的检测方式下，具有相似/不同TNM和管理决策的患者的数量

其二为99mTc-TECANT1，是一种SSTR拮抗剂。对10例NEN患者的评估显示，应用99mTc-TECANT1未观察到相关的副作用。给药后5分钟在体内可见，分布快速，并在24小时内保留，主要经过肾脏排泄，是典型的SSTR2类似物。所有受试者的NEN病灶均清晰可见，大多数病灶的对比度均优于使用 68Ga-SSTR激动剂获得的图像5。99mTc-TECANT1有潜力成为更好的分期诊断工具5。

图4. SSTR显像结果。红框：使用68Ga-SSTR，绿框：使用99mTc-TECANT1

鞭辟入里，新型β探针介导手术精准实施

既往用于手术的γ探针的准确性有限，而新一代β探针的出现给患者带来了新的希望。一项前瞻性、开放标签、单臂、II期试验纳入先进行1.1MBq/Kg 68Ga-DOTA-TOC诱导，后进行手术的小肠NET（Si-NET）患者，评估β探针的可行性与安全性。结果显示，采用β探针进行判断时，最佳截断值TBR=1.35，AUC较γ探针大（0.928 vs 0.72），准确性-敏感性（Sn）、特异性（Sp） 均大于80%，整体诊断效能较γ探针优。此外，手术人员平均吸收辐射剂量不大，为30μSv（26-40μSv），安全性可控，有望成为Si-NET手术未来临床应用选择6。

图5. β探针与γ探针ROC曲线

柳暗花明，索凡替尼+CAPTEM转化治疗初见成效

胰腺NET（pNET）首选的治疗方法是根治性手术切除。由于转化治疗可使肿瘤退缩、增加R0切除的可能性，而备受临床医师关注。然而，目前尚无前瞻性研究提示可从转化治疗中获益的人群，最佳治疗方案也仍未明确7。

一项前瞻性、开放标签试验，纳入未接受过系统治疗（生长抑素类似物除外）的晚期不可切除或边缘不可切除的非功能性G2/G3 pNET患者。根据Ki-67指数，分为A、B两组，术前接受口服索凡替尼联合CAPTEM（卡培他滨+替莫唑胺）或EP（依托泊苷+顺铂）4-6个周期7。

研究初步结果显示，截止2023年10月1日，A组入组9例患者，7例完成至少4个周期治疗且在治疗后接受至少1次肿瘤评估，其中5例患者接受手术，均为R0切除，未出现手术相关严重并发症；另2例患者在接受了6周期治疗后因未达到可手术标准而退出。总体R0切除率为71.4%。肿瘤缓解方面，2例患者达PR，5例达SD，ORR为28.6%，DCR为100%。所有患者均出现TEAE，多数为1-2级，1例患者出现3级血尿，未发生治疗相关死亡事件。综上，索凡替尼联合CAPTEM在将初始不可切除pNET转化为可切除pNET方面疗效良好，且安全性可控7。

图6. 索凡替尼+CAPTEM转化治疗pNET疗效结果

大有可为，肝脏减瘤手术提升SSA疗效

既往研究显示，肝转移瘤的肿瘤负荷会影响生长抑素类似物（SSA）的治疗效果。PROMID研究中，肝转移负荷>50%组SSA单药的患者其mPFS（中位PFS）仅为4.6个月8。因此需要评估肝脏减瘤手术后，对分化良好的NET患者采用SSA进行维持治疗的疗效评估9。

梁赟、陈洁教授等回顾性收集了2021年至2023年间在复旦大学附属肿瘤医院接受肝脏减瘤手术的晚期NET患者的临床数据，共纳入39例患者（82%为胃肠胰NET患者），中位年龄为56岁（48-61岁）。其中G2级患者28例、G3级患者11例。所有患者肝转移负荷均>50%，平均肿瘤最大内径为10（±4）cm。31例（83.8%）患者术后接受了SSA治疗，其余患者术后接受了CAPTEM治疗。研究结果显示，SSA组患者的mPFS为9个月，其中G3患者的mPFS为8.5个月。综上，对肝转移负荷>50%的患者，尤其是G3患者，SSA可作为肝脏减瘤手术后进行维持治疗的良好选择9。

参考文献：（向上滑动阅览）

1.吴文铭,陈洁,白春梅,等.中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）[J].协和医学杂志,2021,12（04）:460-480.

2.Kasajima A, et al. 2024 ENETS Abstract 1515.

3.Pauwels E et al. 18F-AlF-NOTA-Octreotide Outperforms 68Ga-DOTATATE/NOC PET in Neuroendocrine Tumor Patients: Results from a Prospective, Multicenter Study. J Nucl Med. 2023 Apr;64(4):632-638.

4.Hannes Leupe, et al. 2024 ENETS Abstract H08.

5.Marta Opalinska, et al. 2024 ENETS Abstract H15.

6.Maria Danieli. 2024 ENETS Poster J05.

7.Z.Y. Wang, et al. 2024 ENETS Poster I30.

8.Rinke, Anja et al. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 27,28 (2009): 4656-63.

9.Liang Yun, et al. 2024 ENETS Abstract J11.

编辑：Amaia

审校：Dreams

排版：Squid

执行：Ryland

审批号: SMA-CN-000267

有效期: 2025年6月18日

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