赞！曹雪涛团队一天2篇高水平文章

作为一个高度组织化的系统，内溶酶体在维持免疫稳态中起着至关重要的作用。然而，调节内溶酶体进展和随后的炎症反应的机制尚不完全清楚。

2024年6月21日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在Advanced Science在线发表题为“E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation”的研究论文，该研究通过筛选调节内溶酶体酸化的103个E3泛素连接酶，发现溶酶体RNF13抑制溶酶体成熟，促进巨噬细胞内体Toll样受体(TLRs)介导的炎症反应。

在机制上，RNF13介导K48连接的LAMP-1在K128残基上的多泛素化，用于蛋白酶体降解。TLR激活后，LAMP-1促进溶酶体成熟，从而加速了TLR的溶酶体降解，减少了巨噬细胞中TLR的信号传导。此外，类风湿关节炎(RA)患者外周血单个核细胞(PBMCs)显示RNF13水平升高，LAMP-1表达降低。因此，免疫抑制剂羟氯喹(HCQ)可增加RNF13的多泛素化。综上所述，该研究建立了蛋白酶体和溶酶体降解机制之间的联系，以诱导适当的先天免疫反应，并为靶向细胞内TLRs治疗炎症性疾病提供了一种有希望的方法。

另外，2024年6月21日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学/海军军医大学曹雪涛团队（徐贺楠和张晓为论文共同第一作者）在Immunity在线发表题为“Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity”的研究论文，该研究通过对IFN-β激活的巨噬细胞的代谢组学分析和IFN刺激的反应因子报告因子筛选，发现精胺是Janus激酶(JAK)信号传导的代谢产物。精胺直接结合JAK1的FERM和SH2结构域，破坏JAK1-细胞因子受体的相互作用，从而广泛抑制细胞因子IFN-I、IFN-II、白细胞介素(IL)-2和IL-6引发的JAK1磷酸化。精胺浓度降低的SLE患者外周血单个核细胞(PBMCs)表现出IFN-I和狼疮基因特征的增强。精胺治疗减轻SLE和牛皮癣小鼠的自身免疫发病机制，降低SLE患者单核细胞中的IFN-I信号。研究人员合成了一种精胺衍生物(精胺衍生物1 [SD1])，并证明其具有有效的免疫抑制功能。总之，该研究结果表明精胺是细胞稳态的代谢检查点和控制自身免疫性疾病的潜在免疫抑制分子。

Toll样受体(TLRs)是一个保守的模式识别受体(PRRs)家族，通过识别病原体相关的分子模式(PAMPs)，是宿主抵御外部病原体损伤的第一道防线。TLRs还可以识别内部损伤相关分子模式(DAMPs)，导致炎症反应的诱导。TLRs的完全激活是宿主消灭入侵病原体所必需的；然而，TLRs的不适当激活或过度刺激可导致慢性炎症性疾病、癌症和自身免疫性疾病的发生和发展。因此，严格和精确地调控TLR信号通路对于维持TLR信号的激活和抑制在免疫防御和疾病发病中的平衡至关重要。

TLRs是I型跨膜蛋白，由配体结合域和细胞内Toll/白细胞介素1 (IL-1)受体(TIR)同源域组成。大多数TLRs(TLR1, 2, 4, 5和6)在细胞表面表达，在那里它们被证明可以检测微生物的膜成分，如脂质，脂蛋白和蛋白质。在这些表面TLRs中，TLR4可以内化并易位到Rab5-和EEA1阳性的早期内体，在那里它与TRAM和TRIF相互作用，并在激活后启动TRIF依赖的信号传导。TLRs的其他亚群，包括TLR3、TLR7/8和TLR9，定位于细胞内室，如内质网(ER)、内体或溶酶体，主要负责微生物核酸检测，并启动下游信号传导，导致炎症细胞因子、I型干扰素(IFN-I)和趋化因子的分泌。

文章模式图（图源自Advanced Science）

酸化是核内体成熟的关键过程。bafilomycin A1 (Baf-A1)等药物可以中和核内体和溶酶体的pH，阻断TLR信号传导。近年来，一些内溶酶体蛋白，如Lyst和Vps33B被报道在内溶酶体成熟动力学中起关键作用。此外，内核体/溶酶体晚期定位的Rab7b通过增强TLRs向内核体/溶酶体的运输并促进TLRs的降解，在巨噬细胞中作为TLR4或TLR9信号的负调节因子。然而，TLR活化对溶酶体酸化和生物发生的调节的详细机制仍未完全阐明。

泛素化是一种广泛的翻译后修饰(PTM)，在调节功能蛋白的活性中起着关键作用，因此与多种细胞过程密切相关，包括蛋白质降解和运输。泛素(Ub)与底物的最终结合需要Ub激活酶(E1)、Ub偶联酶(E2)和Ub连接酶(E3)的连续作用。RNF家族包含一个N端RING结构域，是最大的E3泛素连接酶家族。一些定位于内体或溶酶体膜的RNF家族成员，如ZNRF1、ZNRF2、RNF152、RNF167和RNF13，以蛋白酶体依赖的方式进行广泛的蛋白质水解。溶酶体RNF13蛋白与肿瘤发生、内质网应激和肌生成有关。RNF13蛋白的C端含有一个RING结构域，该结构域可能使生物合成途径细胞器中的底物泛素化，但这种溶酶体泛素连接酶的底物尚未确定。

该研究通过高含量筛选(HCS)研究了小鼠RING结构域E3家族在调节内溶酶体酸化中的功能，发现RNF13通过介导K48连接的多泛素化和LAMP-1的蛋白酶体降解来促进内体TLRs信号传导。LAMP-1促进溶酶体的酸化和成熟，缩短TLRs在早期内体中的保留时间，并增加转运到溶酶体室进行降解。总之，该研究揭示了一种新的TLR信号调节机制，该机制结合蛋白酶体和溶酶体诱导最佳免疫反应，为控制炎症性疾病提供了潜在的靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309560